医疗器械临床试验数据核查的常见问题与原因分析

国家药品监督管理局颁布的《医疗器械临床试验检查要点及判定原则》是医疗器械临床试验项目数据核查的金标准。

检查要点包含 6 大项：临床试验前准备、受试者权益保障（伦理审查和知情同意）、临床试验方案、临床试验过程、记录与报告（临床试验记录、临床试验报告）和试验用医疗器械管理。

判定原则将真实性问题与合规性问题进行了定义，其中真实性问题包括：数据影响医疗器械安全性/有效性评价结果、数据不能溯源、医疗器械不真实、瞒报与医疗器械相关的严重不良事件和器械缺陷、使用方案禁用的合并用药或医疗器械、临床试验报告与研究机构保存的报告数据不一致、统计分析报告与数据库中数据或分中心临床试验小结中不一致等。

1.临床试验前准备

医疗器械临床试验检查要点中针对“临床试验前准备”的事宜，对临床试验机构资质、需要临床试验审批的第三类医疗器械获批、临床试验备案、获得伦理委员会批准、符合 GMP 要求、有自检报告和一年内的产品注册检验合格报告、有相应设施与条件、仪器设备定期维护和校验、研究者有相应资质和培训以及临床试验协议等内容进行了明确的要求。

在被核查的项目中，发现与此相关的问题共有4项，其中包括：

（1）临床试验资质的问题，如提交备案的“临床试验备案表”中项目起止信息已过期，未及时到药监部门变更备案；

（2）协议／合同审核相关的问题，如协议中未明确医疗器械信息（器械名称及型号），协议规定临床试验资料在机构至试验结束后5年，与医疗器械临床试验质量管理规范不一致等；

（3）医疗器械无设备维护和校准记录。

这些问题均没有重复性，且多与药物临床试验机构管理中工作流程和管理制度不完善相关。针对核查中出现的问题，机构内部进行了多次分享与讨论，结合不断更新的法律法规制定了新版的《医疗器械临床试验协议管理制度》《医疗器械临床试验运行管理制度》和《临床试验质量控制与质量保证管理制度》。

机构管理人员对于医疗器械中各项文件的审核更加细致，质控中增加相应要点作为检查标准，从而进一步加强对医疗器械临床试验的规范化管理。

2.受试者权益保障（伦理审查、知情同意）

医疗器械临床试验检查要点中的“临床试验前准备”事宜，包括“伦理审查”和“知情同意”两部分。“伦理审查”针对包括委员培训情况、审查内容与表决合规、审查记录完整和审查文件的修订等获得伦理批准，对跟踪审查等内容进行了明确要求。

“知情同意”对包括知情同意书内容与版本、知情同意书的签署及更新等内容进行了明确的要求。

在被核查的项目中，发现与此相关的问题共有2项：

（1）伦理审查相关的问题，如知情同意书研究设计和步骤中表述为“本研究已获得国家食品药品监督管理局的批准”，但未提供本试验经国家局批准的证明文件；

（2）作为牵头单位，伦理委员会未建立协作审查工作程序。

这些问题均没有重复性，多与伦理委员会管理中管理流程和管理制度的不完善相关。

伦理委员会针对核查中出现的问题在内部进行了多次讨论，并对伦理委员会委员进行相关内容的反馈与培训，结合专家意见与实际工作情况，针对性制定和修订了包括《北京大学人民医院伦理委员会协作审查工作程序》等管理制度与标准操作规程，以杜绝类似问题再次出现。

3.临床试验方案

医疗器械临床试验检查要点中针对“临床试验方案”，包括方案伦理批准、各中心版本一致、提交注册的与机构保存的方案一直等内容进行了明确的要求。

在被核查的项目中，未发现与此相关的问题。

4.临床试验过程

医疗器械临床试验检查要点中针对“临床试验过程”的问题，包括试验人员授权与培训、研究者负责医疗决定、有筛选入选表和筛选入选表、按照随机要求开展试验、随访与检查和方案一致且在规定时间内、受试者符合入选与排除标准、有器械使用记录、方案偏离和受试者退出应备案、合并用药/不良事件/器械缺陷等按方案记录并上报等内容进行了明确的要求。

在被核查的项目中，发现与此相关的问题共有8项，具体分类如下：

（1）与试验人员培训与授权相关，如申办者对参与临床试验人员进行培训，且有培训记录，但无培训效果评价；CRC 培训记录未签字且培训时间为授权日期结束当日；研究者授权表中授权分工不合理。

（2）随访点、实验室检查和方案一致性问题，如：临床试验未按照检查计划开展检查， 对检查发现问题未采取改正措施；临床试验过程中部分操作未完全遵循方案，有 HCG 漏查和 TT 漏查；2020年1—7 月部分病历未按方案要求进行随访；试验方案及病例报告表中实验室检测指标为尿素氮，该机构实际测定指标为尿素，并按尿素的结果等级在病例报告中尿素氮一栏。

（3）申办方对临床试验实施监查相关问题，如：申办者对临床试验实施 了监察，有监察记录，但第一次访视记录中访视日期书写有误等。

根据核查情况，临床试验过程中的问题既集中， 又是较为薄弱的一环。

研究者对于方案的不熟悉， 对于流程中细节操作的关注度与执行力不够，是造成未能严格按照方案中各项要求实施试验的主要因素。

各级质控与监察中的工作人员未能及时发现问题和改正问题也是造成方案违背较多的原因。

试验过程中，各方应加强沟通交流与培训，严格按照试验方案中要求的访视点，检验检查项目开展各项工作， 增强 GCP 意识，保留好授权与培训相关的各种记录，以确保临床试验的规范性。

5.记录与报告（临床试验记录、临床试验报告）

医疗器械临床试验检查要点中“记录与报告”包括“临床试验记录”与“临床试验报告”两部分。“临床试验记录”针对记录的准确与完整、错误的规范修改、检查结果可溯源、CRF与病历一致性等等内容进行了明确要求。“临床试验报告”则针对有分中心小结表、盖章的小结表与总结报告的数据与CRF、数据库一致性等内容进行了明确要求。

在被核查的项目中，未发现与“临床试验报告” 相关的问题，发现与“临床试验记录”相关的问题共有12项。

其中包括：

（1）不规范修改问题，如：病例报告表中记录更改，研究者签字为首字母缩写，未见研究者全名；部分病例报告表填写内容修改后，未注明修改理由。

（2）CRF与病历一致性问题，如：“057号住院病历记录中包含泰勒宁片，原始病历及 CRF均未记录”;“050号住院病历记录有迈之灵片，CRF未记录”;“随机号292 原始病历访视2 及住院病历的手术记录中均记录‘LCP万向远端钛板2.4mm植入 1 块’，CRF 记 录 为 ＇LCP 万 向 远 端 钛 板2.4mm植入3枚＇”。

（3）记录准确与完整性问题，如：“原始病历及 CRF 中明可欣用药时间缺少2014年5月31日用药信息（住院病历中有该药记录）”; “064号原始病历中手术史记录为：否，住院病历中记录＇一年前行甲状腺切除术＇”;“原始记录及 CRF 记录中对于需治疗的牙齿信息记录不完整”;“部分病例的 CRF 表格未记录不良事件的情况”;“部分患者的用药情况未记录完整”;“随机表发放记录不完整”。

（4）检查结果可溯源问题，如：“切片扫描记录表—对照器械＇中切片原始标记 E9，但提供的＇切片HE 染色记录表＇中未能找到该项纪录”。

根据核查情况，可以看出临床试验记录相关问题出现的频次最多，也是医院医疗器械临床试验数据核查中最为常见的问题。

CRF 与原始记录的不一致、多处原始文件内容矛盾、溯源结果的缺失等问题暴露了研究者对于数据核查的重点仍未真正掌握。在实际工作中，研究者由于临床工作繁忙在记录环节缺乏重视与细节上的核对。

药物临床试验机构应针对核查中发现的问题，针对性加强对研究者在临床试验数据记录完整性与规范性方面的培训。

并且在今后的质控检查中，将检查重点更多地放在临床试验数据的一致性核对方面。

6.试验用医疗器械管理

医疗器械临床试验检查要点中针对“试验用医疗器械的管理”，包括保存信息的内容、与检测报告和总结报告的一致性、运输/接收/储存/分发/回收等记录记录、运输与储存条件，使用与返还数量等内容进行了明确要求。

在被核查的项目中，发现与此相关的问题共有4项。其中包括：

（1）产品管理记录相关问题，如“临床试验用医疗器械使用记录不完整，无受试者信息”、“试验用器械交接及保存记录未记录保持器相关信息”。

（2）产品运输条件相关问题，如：受试产品要求2℃~8℃ 储存，器械存放并向温度记录显示， 2014年2 月18日 -19日温度为-1℃~7.6℃ 和-1℃~7.2℃，未提供试验用样本经冷冻的验证报告；未提供样本运输过程中的储存条件记录。

根据核查情况，试验用医疗器械的管理相关问题相对较多，仍有提升空间。

这与多方因素有关，包括申办方设计的记录器械管理流程中的表格不够完善、研究者对于试验用医疗器械的管理不够规范和药物临床试验机构管理制度在质控检查中不够重视有关。

药物临床试验机构将进一步加强对于试验用医疗器械的全链条管理，尤其是对器械管理全链条记录的完整性、运输和储存的温度条件更加关注，同时也加强对试验中器械管理员和机构质控管理员的培训，如启动会时增加对过程记录表格的审查。

声明：此文版权归原作者所有，文中图片均已获得版权方授权使用。若有来源错误或者侵犯您的合法权益，您可通过站内私信与我们取得联系，我们将及时进行处理。

打赏