新晋ADC逆袭辉瑞，靶点新秀5T4未来方向几何？

015T4 ADC

辉瑞终止临床开发，两款新晋表现优异

5T4癌胚胎抗原是一种高度糖基化的细胞表面的蛋白质，在非小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、卵巢上皮癌、宫颈癌、前列腺癌等 80% 实体肿瘤中高表达，在健康组织中不表达或极低表达。因此，5T4被认为是ADC治疗的理想靶标。

率先进入临床试验的PF-06263507（A1mcMMAF），是辉瑞开发的5T4 ADC药物，用于治疗晚期实体瘤。

其结构由5T4特异性人源化抗体、不可切割的马来酰亚胺己基（mc）连接子和一甲基金司他丁F（MMAF）组成。

PF-06263507结构

PF-06263507在临床前研究中被证明单独或与PI3K/mTOR抑制剂或紫杉烷联合使用具有出色的体内抗肿瘤活性。

然而，在一项剂量递增的I期试验中，PF-06263507没有观察到客观缓解，且观察到以眼部毒性为主的剂量限制性毒性（DLT）。现在辉瑞已终止了 PF-06263507的临床开发。

1.1 Asana公司scFv-Fc抗体偶联药物

ASN004是一种靶向5T4的ADC，结合了新型单链scFv-Fc抗体、Dolaflexin药物连接子技术（Mersana Therapeutics）与auristatin衍生物(AF-HPA)，DAR比值约为10-12。

ASN004对5T4抗原（Kd<30 pM）具有高亲和力，选择性地结合到表达5T4的癌细胞上并被其内化。

ASN004结构

临床前研究显示，具有高药物抗体比和内吞效率的ASN004在多种肿瘤异种移植小鼠模型中能够诱导肿瘤消退，比如在A431宫颈癌模型中，实现了完全持久的肿瘤消退。

在头对头研究中发现：1）在低5T4/高HER2表达的胃肿瘤模型，ASN004的有效性高于T-DM1（罗氏HER2 ADC）；2）在肺肿瘤模型中，ASN004的有效性比辉瑞的PF-06263507高10倍。安全性方面，ASN004在狨猴中也具有良好的耐受性。

肿瘤异种移植模型中的ASN004

总体来看，ASN004与PF-06263507的差异在于：

抗体大小不同（ASN004的scFv-Fc和PF-06263507的IgG分别为∼110与∼150 kDa），较小的体积使得ASN004肿瘤穿透率更高；

与PF-06263507相比，ASN004的DAR高2.5至3倍；

不同的抗体结构特性（例如，5T4结合亲和力、内吞效率）和药物连接子稳定性（ASN004和PF-06263507分别为可切割与不可切割）等。

另外，值得注意的是，ASN004中的细胞渗透性有效载荷能够诱导旁观者效应，而PF-06263507释放的Cys-mcMMAF有效载荷是带电分子，预计具有相对较低的细胞渗透性并且无旁观者杀伤作用。

目前，ASN004正在治疗晚期实体瘤的1期研究中进行评估。

1.2 Byondis的5T4 ADC药物

5T4靶点赛道中另一款ADC也在临床前研究中表现出优于PF-06263507的有效性，且现在同样处于1期临床，那就是荷兰Byondis公司基于其创新平台开发的SYD1875。AACR 2021年会上， Byondis汇报了SYD1875的进展。

在5T4低、中、高表达的多种肿瘤细胞系和PDX模型中， SYD1875不仅能够实现靶向杀伤，也能够诱导旁观者效应介导的抗肿瘤活性。并且，SYD1875的体外细胞毒活性优于已停止临床开发的PF-6263507。

SYD1875体外抗肿瘤活性

对食蟹猴的毒性研究显示，SYD1875具有可接受的毒性和PK谱，游离毒素水平最低。SYD1875当前正在一项I期首次人体剂量递增试验中进行评估(NCT04202705)。

早期的ADC体内稳定性差，在到达目标组织前就释放出细胞毒素药物，容易损伤正常组织。Byondis专有技术平台ByonZine®（基于杜卡霉素）产生的新型ADC，在血液循环中高度稳定，如果细胞毒素药物提前释放，该药物会迅速自毁，从而减少其对正常组织的损害并改善治疗窗口。

SYD1875利用了带有两个工程化半胱氨酸残基的抗体，与连接子有效载荷vc-seco-DUBA （基于ByonZine®）偶联获得位点特异性ADC，拥有稳定的理化性质。

SYD1875结构

Byondis B.V原名Synthon Biopharmaceuticals。公司领先项目Trastuzumab Duocarmazine（SYD985）已在美国和欧洲提交上市申请，用于治疗HER2阳性乳腺癌。SYD985是一款基于ByonZine®平台开发新型HER2 ADC药物。

02其它5T4抗体相关技术路径双抗、融合蛋白、CAR-NK

2.1 Aptevo公司4-1BB x 5T4双抗

ALG.APV-527 是Aptevo和Alligator共同开发的靶向4-1BB x 5T4的双抗，拟开发适应症为实体瘤。该项目预计将在今年下半年递交IND申请。

ALG.APV-527结构

ALG.APV-527基于Aptevo 公司ADAPTIR平台开发，具有独特的作用机制，相比于传统抗体，拥有延长的半衰期、更优的生产特征、稳定性等。

为攻克4-1BB单抗在临床试验中存在剂量限制性的肝毒性的问题，4-1BB x 5T4双抗ALG.APV-527可以实现局部的、靶向驱动的T细胞活化的双特异性策略，从而通过避免广泛的T细胞活化和副作用来潜在地最小化全身毒性风险。

对于5T4双抗的布局，艾伯维与Genmab还曾在2020年6月达成40亿美元合作协议（预付款7.5亿美元），共同开发后者的三款双抗药物，其中就包括一款CD3/5T4双抗。

图片来源：Genmab

2.2 NeoTX公司融合蛋白NAP

以色列生物医药公司NeoTX Therapeutics开发的NAP（Naptumomab Estafenatox，abr-217620），是由一个抗原结合片段（Fab）与一种金黄色葡萄球菌肠毒素A（SEA/E-120）的突变形态（estafenatox）组成。NAP的Fab可识别肿瘤相关癌胚抗原5T4，而Sag部分选择性地与T细胞受体β变量 (TRBV) 7-9结合。

在临床前和临床研究中，NAP已被证明可以诱导特定的T细胞扩增、激活和浸润到肿瘤中。

NAP作为单药疗法，以及与化学疗法、检查点抑制剂和其他疗法相结合具有很大的治疗潜力。

目前，NAP正在与阿斯利康公司的检查点抑制剂Imfinzi（durvalumab）相结合，在治疗晚期实体瘤患者的1b期剂量递增试验中评估疗效。

2.3 英百瑞现货型5T4 CAR-NK

英百瑞自主研发的CAR-raNK疗法”IBR854细胞注射液”是非病毒修饰、非基因编辑方法的通用型CAR-NK细胞药物。

英百瑞在CAR-NK的产品设计上结合了ADC的思路。CAR-raNK，即偶联抗体导向的即用型同种异体自然杀伤细胞，通过连接子将靶向肿瘤抗原的特异性抗体与NK细胞进行化学/共价偶联，把NK细胞带到肿瘤部位，然后进行定点清除，杀死肿瘤细胞。并且，抗体和癌细胞结合本身就可以触发NK细胞的杀伤，即ADCC效应，这将增强对肿瘤细胞的杀伤效果。

IBR854在国内开展了治疗局部晚期或转移性实体瘤的IIT临床试验。初步结果显示，受试者接受IBR854给药后反应良好，未出现剂量限制性毒性（DLT），无 CRS 发生。

今年2月，英百瑞生物完成2.3亿人民币A轮融资，将推动包括IBR854在内的CAR-NK和NK细胞治疗药物进入到IND阶段。

小结

虽然辉瑞在5T4 ADC上未能成功进展，但赛道另两位新晋选手展现出强劲优势。除了ADC，另有5T4双抗、融合蛋白、CAR-NK等多种药物类型齐发力。5T4作为新一代靶点，目前全球在研管线不是很密集，但多个项目的已有数据为其进一步临床推进提供了支持。

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