【话险危夷】神经重症监护患者拔管：ENIO国际前瞻性研究

摘要：神经重症监护患者接受长时间有创机械通气（IMV），但在这一高危人群中，关于有创机械通气的缓解策略的具体信息很少。

方法：ENIO（NCT03400904）是一项国际前瞻性观察研究，于2018年至2020年在18个国家的73个重症监护室（ICU）进行。神经重症监护患者的格拉斯哥昏迷评分（GCS）≤ 12，接受IMV≥ 24h，包括拔管尝试或气管造口术。主要终点为第5天拔管失败。建立拔管成功预测分数，2/3的患者随机分配到训练队列，1/3的患者随机分到验证队列。次要终点是IMV持续时间和ICU死亡率。

结果：纳入1512例患者。在1193名（78.9%）尝试拔管的患者中，有231名（19.4%）失败。成功拔管预测分数保留了20个变量作为独立预测因子。在验证队列中，训练队列的曲线下面积（AUC）为0.79 95%置信区间（CI95）[0.71–0.87]和0.71 CI95[0.61–0.81]。拔管失败的患者IMV持续时间更长（14VS 6天），ICU死亡率更高（8.7%VS 2.4%）。319名（21.1%）患者在未拔管的情况下进行气管造口术。与拔管患者相比，直接气管造口患者IMV持续时间更长，ICU死亡率更高。

结论：在神经重症监护患者中，拔管失败率较高，且与不良预后相关。评分可以预测在多种情况下拔管成功。然而，必须在另一个前瞻性独立队列中验证我们的发现。

关键词：拔管、气管造口术、脑损伤、外伤性脑损伤、颅内出血

介绍

有创机械通气（IMV）是危重病患者的关键干预。及时脱离有创通气可能会降低医院获得性肺炎的风险，与重症监护室（ICU）住院相关的慢性病，以及护理费用。与一般危重患者相比，神经危重患者IMV持续时间更长，拔管失败率更高。因此，IMV的解放是这一人群的主要兴趣所在。神经重症监护患者的最新指南强调，拔管管理或气管造口术的证据不足。在随机对照试验和队列研究中，神经危重患者的代表性通常较差。目前尚不确定哪些因素有助于拔管成功，也不明确哪些患者可以从直接气管造口术中获益，即在没有首次拔管尝试的情况下进行气管造口。所有研究者都试图提供预测拔管成功的分数，但都存在方法学问题（单中心研究，缺乏验证队列）。因此，缺乏神经重症监护患者拔管和气管造口的循证临床指导。

国际、前瞻性、多中心ENIO队列（拔管策略和神经重症监护病房患者以及与预后的关系，NCT03400904）的主要目标是验证拔管成功的分数预测。次要目标是描述拔管失败的原因，并描述解除策略（拔管尝试、拔管失败、未应用拔管策略时的气管造口术）与结果之间的关系。

方法

ENIO研究是一项研究人员发起的前瞻性、多中心、国际观察性研究，研究了一组需要IMV的神经重症监护患者（NCT03400904）。该方案之前已经发布，在清理和关闭数据库之前，初步分析计划已经最终确定。研究方案由当地机构审查委员会根据当地法规批准。最初的批准获得Groupe Nantais d’ethique dans le Domaine de la Santé，IRB No.7-11-2017的批准。鉴于研究的观察性质，患者的同意通常被放弃。在没有放弃该权利的中心，患者的亲属以及康复充分的患者都获得了知情同意。口头和书面信息被提供给近亲或法定代表人，并在认为恢复充分时提供给患者。该研究是根据《赫尔辛基宣言》的原则进行的。

参与中心和受试者

我们通过国家和国际重症监护和神经重症监护网络招募中心，和现场调查员（保护性通气网络、欧洲重症监护医学学会、墨西哥医学评论协会、亚特兰大小组和法国Anesthaise d'Anesthesie-Ré-SFAR研究网络的邮件列表和网站）。参与中心在至少6个月的时间内筛选并纳入连续患者。医疗和研究人员前瞻性筛选患者以纳入研究。神经重症监护患者（定义为创伤性脑损伤（TBI）、蛛网膜下腔动脉瘤性出血（SAH）、颅内出血（ICH）、缺血性中风、中枢神经系统感染（脑脓肿、脓胸、脑膜炎、脑炎或脑肿瘤）的患者，如果他们是≥ 18岁，入住ICU，基线格拉斯哥昏迷评分（GCS）≤ 12在气管插管前，需要有创机械通气≥ 24小时后，尝试将患者从呼吸机中解放出来，定义为拔管试验，患者在没有拔管尝试的情况下进行气管造口术。与拔管患者相比，直接气管造口患者IMV持续时间更长，ICU死亡率更高。结论：在神经重症监护患者中，拔管失败率较高，且与良的预后相关。评分可以预测在多种情况下拔管成功。然而，必须在另一个前瞻性独立队列中验证我们的发现。关键词：拔管、气管造口术、脑损伤、创伤性脑损伤、颅内出血回家信息神经重症监护患者拔管失败率为19%，21%的患者将直接气管造口作为有创机械通气的主要缓解策略。我们的拔管成功预测验证分数可用于世界各地的各种环境。和/或气管造口术。如果<18岁，怀孕，脊髓损伤超过T4，心脏停搏后复苏，格林-巴利综合征，运动神经元疾病，肌营养不良和重症肌无力，拔管前死亡，ICU入院后24小时内停止维持生命治疗（WLST），生命终期拔管，主要呼吸系统并发症（定义为家中慢性氧中毒、慢性阻塞性肺病III或IV级）和主要胸部创伤（简称损伤评分（AIS）≥ 3). 在ICU入院前进行气管造口术的患者也被排除在外。没有任何IMV解放尝试而死亡的患者不符合资格。

数据收集

从2018年6月26日至2020年11月15日收集数据。收集人口统计学和基线数据：年龄、身高、体重、脑损伤类型和位置（幕下）、基线GCS、，神经重症监护管理（巴比妥昏迷、治疗性低温、脑室外引流、去骨瓣减压术）和脑损伤部位（后颅窝）。在ICU入院后第1天、第3天和第7天收集呼吸数据（如机械通气参数和实验室结果）、镇静管理和神经肌肉阻滞的使用。记录ICU中的一般事件，如医疗相关肺炎、气管-支气管炎、急性呼吸窘迫综合征和WLST的发生。

记录成功的自主呼吸试验（SBT）、首次拔管尝试或气管造口的日期。在拔管当天，收集了一般管理的数据，如使用皮质类固醇（拔管后防止喘鸣）或肠内营养中断。拔管当天进行标准化临床检查：生命体征（体温、心率、收缩压）、呼吸（包括SBT的类型和时间）、体检（咳嗽评估、视觉追踪、GCS的眼部语言运动项目、呕吐反射）。这些特征的定义根据之前描述的数据进行了标准化。例如，使用4级量表评估咳嗽强度：剧烈、中度、虚弱、无。然而，一些定量指标，如峰值流量没有记录。摘除气管当天收集的项目的详尽列表可在在线资源中找到。记录再次插管的时间和原因。鉴于文献中对神经危重患者的断奶和拔管缺乏共识，拔管策略和拔管后策略（无创机械通气）根据每个中心自己的方案执行。

目的

主要目的是验证拔管成功的分数预测，主要终点是拔管失败。拔管失败被定义为在首次计划或意外拔管尝试后需要重新插管患者。从拔管尝试到ICU出院，我们已经对任何重新插管进行了筛查。如果ICU的住院时间超过28天，我们停止再插管筛查。

由于对神经重症监护患者拔管失败的时间没有达成一致意见，我们选择了一个涵盖90%以上拔管失败情况的时间，以提出一种实用的方法。在我们的研究中，重新插管的时间框架设定在第5天。然而，鉴于文献中提出的定义拔管失败的各种阈值（2天，5天内），按照计划，我们在结果中提供了关于5天拔管失败和在线资源中提供了有关2天拔管故障的数据。

次要目标是描述拔管失败的时间和原因，描述入院后第1天、第3天和第7天IMV的管理实践，描述入场后第1、第3和第7天后的镇静实践，并比较直接气管造口患者和尝试拔管患者的特征。最后，我们探讨了IMV解除策略（拔管成功与拔管失败、不尝试拔管直接气管造口与拔管试验）与临床结果（有创和无创机械通气持续时间（面罩和高流量鼻插管）、ICU住院时间（LOS）、ICU死亡率和住院死亡率）之间的关系。

统计分析

研究的分析和报告符合TRIPOD声明（EQUATOR网络：https://www。equat or-network.org/report ting-guide-lines/tripod-statement/）。正如已发表的研究方案[14]所详述的，我们旨在将至少1500名患者纳入队列，以筛选300名拔管失败的患者。数据表示为平均值（SD）、中位数（四分位数范围），比例表示为N（%）。比较拔管成功组、拔管失败组和直接气管造口组患者的特点和预后。学生t检验或Mann-Whitney U检验用于比较连续变量，卡方检验用于分类变量。

为了建立拔管成功的预测分数，我们排除了未尝试拔管的直接气管造口术，因为这些患者不能归类为拔管失败或成功，ICU过程中的生命维持疗法的退出，这是拔管失败的竞争事件。由于可以重新插管，因此在没有退出维持生命治疗的情况下死亡并转移到另一机构的患者被保留在评分中。该数据集被随机分为训练集（2/3）和验证集（1/3）。连续变量的分类是由数据驱动的，并对训练集中每个变量的拔管失败逻辑的局部加权回归图进行评估。在缺失数据的情况下，通过连锁方程（MICE）进行多重插补。通过预测平均值匹配对数据进行五次插补。吞咽尝试是缺失比例最大的变量（总体8.3%）。

利用这一插补数据，我们用一组LASSO（最小绝对收缩率选择算子）惩罚训练了一个逻辑回归模型。模型中的变量是根据文献综述选择的；然后，LASSO保留非零系数的变量。共线性由LASSO程序处理，即，如果两个变量高度相关，则只有一个变量会保留在最终模型中。

我们使用十倍交叉验证来根据接收机工作特性曲线（AUROC）下的最高面积选择最佳ƛ。为了建立一个更容易在床边用手计算的分数，我们还通过选择最低的ƛ建立了一个简化版本，模型最多保留12个系数。每个变量的每个级别都根据模型系数分配点数。为了创建分数并将logit系数转换为分数，我们采取了以下步骤。首先，我们指定所有参考水平的系数为0。其次，我们确定了每个变量（包括参考水平）系数之间的最小值和最大值。然后，我们计算每个变量的最小值和最大值之间的差值，并将差值相加，得出总权重。我们取每个系数与该变量的最小值之间的差值来创建原始点值。最后，我们将原始点值乘以100，再除以总权重。

仅使用具有完整数据的患者在训练集和验证集评估模型性能。利用受试者操作特征（ROC）曲线和AUC评估辨别能力。使用校准图和Hosmer–Lemeshow试验评估校准；模型的整体性能通过R2/Brier检验进行评估。对于这两个模型（完整的和简化的），我们随后评估了敏感性、特异性以及为最大限度提高特异性而选择的多个阈值的阳性和阴性预测值。根据ROC曲线确定的分数范围和我们数据中的分数分布，计算正负区间似然比。通过用10个不同的种子重新运行LASSO来测试模型的鲁棒性，并比较LASSO选择的变量列表。

结果

患者和部位特征第一名患者于2018年6月在荷兰登记，最后一名患者于2020年10月在法国登记。研究流程图见图1。在最终队列中（N=1512），患者患有TBI（725（47.9%））、ICH（521（34.5%））、SAH（269（17.8%）），平均年龄54岁，基线GCS为7。患者的基线特征见表1。

主要目标

拔管失败率

在整个ENIO队列中，1193（78.9%）名患者至少尝试过一次拔管，253（21.2%）名患者在尝试拔管后28天内需要重新插管。全国拔管失败率从0%到28.6%不等（表1）。在我们的队列中，253名拔管失败的患者中，231名（19.3%）患者需要在第5天重新插管，这确定了拔管失败时间框架。

拔管失败5天组患者TBI较少（82（35.5%）vs 498（51.8%），p<0.001），年龄较大（59岁VS54，p=0.002），基线GCS评分较低（7VS 7，p=0.006（表1）。关于第2天拔管失败组的基线特征的结果，见在线资源表1。

拔管成功因素的单因素分析

两组患者拔管当天的一般临床管理无显著差异（拔管失败第5天）。拔管当天与成功显著相关的生命体征包括较高的体温、较高的心率和较低的SpO2。与成功相关的气道临床特征包括吞咽尝试、呕吐反射的存在和气管内吸痰的频率。与拔管成功相关的唤醒和神经功能特征包括视觉追踪、GCS总评分和GCS运动评分（表2）。拔管失败第2天组的患者与成功组的患者无显著差异（在线资源，表2）。

拔管成功预测分数

在队列中，1106名患者有资格建立分数来预测拔管成功率，结果在训练集中有737名患者，在验证集中有369名患者。具有最优ƛ的LASSO模型保留了20个变量（在线资源，表3）。训练队列（N=308）的AUC为0.79 95%可信区间（CI95）[0.71–0.87]，验证队列（N=166）为0.71 CI95[0.61–0.81]。验证队列中完整分数的ROC曲线、校准图和决策曲线如图2所示。验证队列中的ROC图、校准图以及完整分数的决策曲线如在线资源图R1所示。

鉴于最优模型中保留的变量数量，简化的用户友好评分也得到了验证。简化评分中仅保留了7个预测因素（在线资源，表4）：TBI、剧烈咳嗽、呕吐反射、吞咽尝试、气管内吸痰≤ 每小时2次，GCS运动评分=6，拔管当天体温。训练队列的得分AUC为0.79 CI95[0.71–0.86]，验证队列的得分为0.65 CI95[0.53–0.76]。在线资源中提供了ROC曲线、校准图和简化分数的决策曲线，如图1所示。

完整分数的敏感性、特异性、阳性和阴性预测值见表3，简化分数的值见在线资源表4。两个分数的区间似然比见在线资源，表6和表7。拔管成功完成评分的可能性比≥ 70分（理论范围0-91）为3.67分。

在分析测试我们分数的稳健性（10个随机生成的种子）时，测试集中的AUC范围为0.646到0.848，Brier分数范围为0.089到0.119。该补充分析可在在线资源中找到。

次要目标

拔管失败的原因

在第5天失败组中，拔管失败的主要原因是神经功能衰竭（92例（39.8%）患者）、呼吸衰竭（126例（54.5%）患者）和气道衰竭（87例（37.7%）患者）。关于原因的数据第5天和第2天拔管失败的情况见在线资源表8。

呼吸机设置和镇静措施

ICU入院后第1天、第3天和第7天的通气设置、呼吸参数、生物学和镇静实践的描述见在线资源表9。

直接气管造口术

319例（21.1%）患者进行了直接气管造口术，气管造口的中位数时间为开始IMV后的9天。气管造口的主要原因是严重的神经损伤（237例，74.3%）、气道损伤（51例，16%）和严重的面部/颈部创伤（14例，4.4%）。我们观察到各国在气管造口术的使用方面存在着重大差异（p<0.001）（在线资源，表10）。

拔管失败、气管造口术和结果

拔管失败第5天的患者患院内获得性肺炎、急性呼吸窘迫综合征的频率更高，IMV持续时间更长，ICU死亡率更高（在线资源，表11）。第2天拔管失败的分析显示了类似的结果（在线资源，表12）。与没有直接气管造口的患者相比，直接气管造孔的患者经历了更多的医院获得性肺炎，IMV持续时间更长，ICU死亡率更高（在线资源表13）。

讨论

在国际前瞻性ENIO队列中，我们发现神经重症监护患者不同地理区域的拔管管理和气管造口实践有很大差异。我们还发现：（1）拔管失败率约为20%；（2）评分可以预测拔管成功；（3）气管造口术和拔管失败的患者IMV持续时间延长，呼吸道感染率较高，死亡率较高。

神经危重症患者由于其损伤的性质，在拔管方面面临着特殊的挑战（意识水平的改变使安全拔管和吸入预防复杂化）。WIND分类可能不适用于神经重症监护患者，因为患者可能很容易通过SBT，但由于神经和气道损伤，拔管可能会延迟。神经重症监护文献中的证据水平低，这解释了我们观察到的各国在拔管和气管造口管理方面的主要差异。

拔管失败在一般危重患者中仍然很常见（10-15%），在神经系统疾病患者中高达25%。在之前的神经科患者队列中，拔管失败率约为21-25%。不同研究对拔管失败的定义有很大差异。此外，目前还没有就拔管失败的时限达成共识。最近有人提议将拔管失败的时间从3天延长到拔管后7天。Miltiades等人建议使用一个能够捕获90%以上拔管失败的时间段。基于这种务实的方法，选择了一个5天的时间框架来解释90%以上的故障，并进行初步分析。此外，我们决定将直接气管造口的患者与尝试拔管的患者分开，因为这些患者不会达到主要结果。在尝试拔管后进行晚期气管造口的患者被保留在分析中。因此，我们通过放弃气管造口术或无创通气选择了拔管失败的明确定义。

20多年前，Coplin等人指出，由于安全原因（神经恢复），SBT成功时延迟拔管与IMV持续时间增加和健康获得性肺炎有关。最近，很少有研究小组制定了特定的分数来预测神经危重患者拔管的成功率。这些分数包括一般特征（年龄，液体平衡，意识水平（GCS，昏迷恢复量表，具体特征，如视觉追踪）和气道评估（吞咽尝试），以预测拔管成功。然而，大多数队列是单中心的，不提供拔管时进行广泛的神经和气道检查（例如gag反射），而且大多数缺乏外部验证，无法确保评分的通用性。据我们所知，ENIO是第一个提出根据大量国际数据样本进行评分并在床边轻松计算的公司。确定为拔管成功预测因素的项目也与先前研究中确定的项目一致。然而，完全评分的75分阈值和完美的阳性预测值（100%）可以鼓励系统性拔管，但敏感性低，在患者中很少出现。相反，具有完美负预测值的阈值33具有低特异性。正负预测值之间适当平衡的选择仍有待讨论。未来的前瞻性试验有必要证明我们的评分是否有助于医生采取主动拔管策略，以降低延迟拔管和/或拔管失败相关的发病率。

直接气管造口术是一种潜在的策略，以确保IMV的释放。有相互矛盾的证据表明，气管造口时机可能改变普通ICU患者的短期和长期预后。在一项针对神经危重患者的荟萃分析中，有报道称，与晚期气管造口术相比，早期气管造口手术可以降低死亡率和IMV持续时间。在一项随机对照试验中，对预期IMV持续时间延长的患者进行了两次气管造口时间的测试，晚期气管造口组近一半的患者没有接受干预。这些结果强调了临床医生无法准确选择能够从气管造口术中获益的患者。需要进一步的数据来指导神经重症监护患者直接气管造口的决策。

优势和局限性

我们的研究有优势。首先，队列具有较大的样本量，并在不同的环境中进行了阐述。其次，我们详细阐述了随后进行的预先计划分析。最后，明确的终点和目标应该结束我们结果的普遍性。

尽管如此，本研究仍有一些局限性。我们的数据可以用来确定结果和解放策略之间的联系，但由于研究设计的原因，我们无法做出因果推断。数据收集仅限于特定的时间点，例如SBT成功的第一天或气管造口当天。我们故意选择关注拔管当天的主要临床特征和ICU结果，以确保数据收集的可行性。由于这是一项开放性研究，我们不能排除对拔管操作的影响，也不能改变患者的管理方式。此外，本研究中未考虑重要的ICU特殊因素，如护理比率、呼吸治疗师的在场、当地协议、拔管后管理，如高流量鼻插管氧气。然而，中心根据当地协议进行拔管。它们的影响将在辅助研究中具体研究。最后，从与学习队列相同的样本中提取验证队列。这两个样本不是独立的，必须在另一个前瞻性独立队列中验证我们的结果。

结论

在这组国际神经重症监护患者中，拔管失败率很高，应在尝试拔管后的前5天进行监测。接受直接气管造口术而非拔管尝试的神经危重患者似乎是一组选择的严重程度更高的患者，应进行专门研究。

评述： 神经重症监护患者接受长时间有创机械通气，影响神经重症患者拔除气管插管的因素较多，拔管失败在一般危重患者中仍然很常见（10-15%），在神经系统疾病患者中高达25%，不同研究对拔管失败的定义有很大差异。目前还没有就拔管失败的时限达成共识，本文是一项多中心的前瞻性研究，证据等级高，为临床工作提供了可靠的依据。

翻译：陈霞霞

校对：王静静

述评：石晓卉

原始文献：   Cinotti Raphaël,Mijangos Julio Cesar,Pelosi Paolo,et al.Extubation in neurocritical care patients: the ENIO international prospective study.INTENSIVE CARE MEDICINE.2022.doi:10.1007/s00134-022-06825-8                

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（仅供医学专业人士参考）

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