CRISPR+细胞疗法新进展：从T细胞到NK细胞，全球首款即

目前获得批准的CAR-T疗法都需要从患者体内获得T细胞，在体外进行改造和扩增，然后再输回患者体内。虽然CAR-T效果强劲，但也存在诸多限制，克服这些障碍的最有效方法之一是开发基于健康供体的同种异体“通用型”CAR-T细胞。然而，由于T淋巴细胞上存在T细胞受体（TCR）和人类白细胞抗原（HLA）,该方法会存在免疫排斥反应和移植物抗宿主病的重大风险。

而随着基因编辑的出现与发展，其灵活性和高效的编辑能力，逐渐成为敲除TCR和HLA表达的有力工具。将基因编辑工具，尤其是CRISPR/Cas9，引入到细胞治疗之中，成为下一代细胞治疗的发展新方向。

从2016年首个利用CRISPR技术编辑的T细胞疗法进入临床以来，该领域最近又有了重大进展，多家企业都传出了积极消息。

01首款CRISPR疗法即将上市

当地时间9月27日，Vertex Pharmaceuticals和CRISPR Therapeutics联合宣布，即将启动递交CRISPR细胞治疗候选产品exagagglogene autotemcel (exa-cel，CTX001）的滚动上市申请，用于治疗输血依赖性β-地中海贫血（TDT）和严重镰状细胞病（SCD）。如果exa-cel顺利获批，其将成为首款获得FDA 批准的CRISPR疗法。

CTX001是一种自体细胞疗法，采用 CRISPR/Cas9 技术进行离体基因编辑。Vertex 与CRISPR公司预计将在2023年第一季度末完成提交，此外，Vertex已经完成了与EMA和MHRA关于支持exa-cel上市申请所需数据的讨论，并有望在2022年底前在欧盟提交上市申请。

CTX001诞生于 2015 年开始的 Vertex 和 CRISPR 之间的合作伙伴关系。2021年4月，Vertex向 CRISPR 支付了 9 亿美元现金，以获得额外 10% 的未来该疗法的销售额。

Vertex此前公布了exa-cel的实验数据，研究共涉及了75名患者，包括44名TDT患者与31名SCD患者。

在随访时间为1.2~37.2个月时，在接受治疗的44名TDT患者中，42名不再需要接受输血，剩余两名患者接受的输血水平分别降低75%和89%。平均总血红蛋白水平在接受治疗第三个月超过11g/dL并且得到维持。

所有31名接受治疗的严重SCD患者在随访时间为2.0~32.3个月时，均未出现血管闭塞性危象。SCD患者的平均胎儿血红蛋白水平在接受治疗后第四个月时占总血红蛋白水平的40%，并且得到维持。

exa-cel临床数据

02从T细胞到NK细胞

基因编辑工具在细胞疗法中的前景广阔，吸引了不少大型药企。当地时间９月２７日，有两家公司先后都宣布展开了CRISPR疗法研究合作，并且从T细胞扩展到了NK细胞疗法。

赛诺菲达成10亿美元NK细胞疗法合作

当日早些时候，赛诺菲和Scribe Therapeutics宣布双方达成合作协议，赛诺菲将使用Scribe通过其Design平台所开发的CRISPR基因组编辑技术，改良自然杀伤（NK）细胞疗法以治疗癌症。

根据此协议，赛诺菲将获得非独家权利使用Scribe专有的CRISPR平台进行离体NK细胞疗法的开发。而Scribe公司一系列定制的CasX编辑器（XE）将会协助赛诺菲扩展其NK细胞疗法在癌症治疗方面的运用。Scribe将会自赛诺菲获得2500万美元的预付款，以及根据开发与商业进展，高达10亿美元的里程碑款项。

Scribe Therapeutics是由CRISPR先驱兼诺贝尔奖得主Jennifer Doudna博士创建的一家基因编辑生物公司，旗下建立了专有的Design平台以及以CasX酶为基础的CasX编辑器。CasX被认为是第三种可有效进行遗传操控的CRISPR-Cas系统。

近几年，赛诺菲已经围绕着NK疗法进行了接连布局，2020年收购了NK细胞平台，21年又涉足NK双抗药物，此次与Scribe的合作进一步增强了其在CAR-NK疗法上的实力。

近年来赛诺菲在NK细胞疗法上布局

基因泰克合作开发T细胞疗法

另一家达成合作的是基因泰克，宣布与ArsenalBio达成多年合作协议。基因泰克将利用 ArsenalBio的专有T细胞的高通量筛选和工程技术，阿森纳将获得 7000 万美元的预付款以及研究、开发和商业里程碑。

ArsenalBio 的工程平台采用多种技术，包括基于 CRISPR 的高通量基因编辑、合成生物学和计算生物学，以创建新的合成生物学程序，旨在增强 T 细胞功能。

目前大多数CAR-T疗法都是针对血液肿瘤，鲜少有针对实体瘤的疗法，开发针对实体瘤的CAR-T疗法开发难度更大。ArsenalBio希望在不依靠病毒载体的情况下，将更大型的DNA片段精细准确插入到免疫细胞的基因组中，完成对T细胞的基因工程改造，进而有效治疗实体瘤。

Arsenal Bio创立于2019年，当年10月便获得了8000万美元的A轮投资。今年9月6日，又宣布完成2.2亿美元的B轮投资，成为2022年目前为止第二大的单笔交易，投资方不乏BMS这样的跨国药企。

小结

基因编辑技术对整个生物医药行业来说都具有跨时代的伟大意义。作为一种技术工具，CRISPR可以对多个用药物无法靶向的基因进行改造，从而从不同角度增强细胞疗法的抗癌活性。此外，CRISPR筛选还可以用来筛选能够基因靶点，提高免疫疗法疗效。