早期预测前列腺癌复发及死亡风险？CACNA2D4基因甲基化或可更好的预测结果

前列腺癌是男性中最常见的癌症之一。和其他侵袭性较强的癌症不同，大约80%确诊的前列腺癌患者为局部性前列腺癌患者（也被称为早期前列腺癌或器官受限性前列腺癌），具有接受根治性前列腺切除术（RP）的机会。

但是，患者接受手术后并非就此高枕无忧：有高达40%的患者会出现生化复发（BCR），其中有5%~10%的患者可能进展为致命的转移性前列腺癌。

尽管目前已经有一些前列腺癌预后临床病理指标，比如前列腺特异性抗原 (PSA) 水平、ISUP分级分组病理评分、病理 T 分类和手术切缘状态，但是在预测前列腺癌进展以及最终生存期方面仍旧缺乏敏感性和特异性。因此，迫切需要更可靠、更准确的预后生物标志物，指导对前列腺癌进行更好的个性化管理。

近期发表在《Clinical and Translational Medicine》杂志上的研究为我们带来了这方面最新的进展。

研究人员对局部性前列腺癌患者的DNA进行了甲基化测序并进行长期临床随访，找到了致命性和非致命性前列腺癌的详细甲基化组图，并确定了可以区分不同风险患者群体的新基因区域。

本次研究的发现队列由15名患者组成，为 1989 年至 2003 年间在澳大利亚悉尼圣文森特医院接受 RP 治疗的临床局限性前列腺癌患者，其中7名前列腺癌患者在接受根除术后10年内因为前列腺癌离世（致死组），另外8名患者的中位随访时间为19.5年，直至最后一次随访时患者仍旧存活。验证队列共计有186名前列腺癌患者，这些患者的前列腺癌的进展程度更高，其中有86名患者经历了生化复发，25名患者出现转移复发，16名患者死于前列腺癌。

研究人员在获取2个队列的前列腺癌样本后，通过全基因组亚硫酸氢盐测序 （WGBS）全面绘制了2个队列样本的甲基化图谱，并通过包括临床病理学在内的单变量和多变量分析评估患者的复发风险和存活率。

甲基化分析揭示前列腺癌是否致命

研究人员通过对基计划数据进行分析后发现，随着前列腺癌发病风险的增加，患者的甲基化特征出现变化：包括CpG 岛甲基化增加，而重复元素包括LINE-1、LTR、Alu的甲基化减少。

前列腺癌致死组（红色）和非致死组患者（绿色）以及正常邻近组织患者（棕色）的全基因组DNA甲基化变异的主要成分分析

甲基化结果预测患者预后

研究人员一共鉴定了1420个和前列腺癌特异性死亡率（PCSM）相关的差异甲基化区（DMRs），并与目前已经公开的前列腺癌的数据集进行比较，找到了18个可以用作预测患者预后生存的DMRs。

18个用于预测前列腺癌患者预后的DMRs生物标记物.

在随后的分析中，18个可以用于预测的DMRs有17个通过了质量控制，这17个DMRs可能提供独立的前列腺癌信息。随后研究人员对这些数据进行单变量的甲基化分析时发现：

有5个基因组区域的甲基化水平和无生化复发生存相关：（AC074091.13，CACNA2D4，PRDM8, MARCH6, ZNF655）

有5个基因组区域的甲基化水平和前列腺癌特异性死亡率相关；（CACNA2D4，EPHB3， PARP6，TBX1 , MARCH6）

只有一个区域CACNA2D4与无 MR 生存相关。

和预期结果一致，较高的甲基化水平和较差的生存率有关。值得注意的是：在这3种和前列腺癌不良生存结果相关的分析中，CACNA2D4均体现出重要的作用。在随后进行的多变量分析模型中也证实了这一点：和单变量分析相比，CACNA2D4 甲基化可以更好地预测前列腺癌特异性死亡率。

此项研究结果证实DNA甲基化结果可以较好地预测前列腺癌的发病风险以及预后，也证实了CACNA2D4基因在前列腺癌风险预测中的潜在价值。

DNA甲基化是一项十分有前景的前列腺癌DNA生物标志物，DNA甲基化不仅是肿瘤最早发生的分子变化之一，还比RNA更加稳定。相信随着DNA甲基化的进展我们将可以在更早期对癌症进行筛查。

参考资料： Pidsley R, Lam D, Qu W, et al. Comprehensive methylome sequencing reveals prognostic epigenetic biomarkers for prostate cancer mortality. Clin Transl Med. 2022 Oct;12(10):e1030. doi: 10.1002/ctm2.1030. PMID: 36178085; PMCID: PMC9523674.

作者：甲基化 小新，转载请联系授权。

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