【醉翁之艺】围术期营养系列之三：由口腔黏膜细胞凋亡率决定的新个性化拐点营养评估策略：一项前瞻性队列研究

背景

胃癌是消化系统常见的恶性肿瘤，也是癌症死亡的主要原因。胃切除术和淋巴结清扫所致的术后并发症与胃癌患者的高并发症发病率和死亡率相关。调查术后并发症的危险因素和相关干预措施必不可少。  

围术期营养状况对手术结果有重要影响。营养不良和营养摄入不足可能导致腹部大手术的术后并发症和死亡率的增加。传统的营养评估方法并不能准确评估患者的营养需求。此外，血清蛋白的监测也不能及时反映患者病理生理下的营养需求变化。探寻一种能够准确反映患者围术期营养状况和能量需求的新策略迫在眉睫。  

测量口腔黏膜上皮细胞凋亡率是一种非侵入性技术，可以作为一种精确的营养评估方法。Chun Gao等人的前期研究发现口腔黏膜细胞凋亡率与胃癌患者的营养状况显著相关，他们试图建立以口腔上皮细胞凋亡率检测为指导的临床营养治疗策略，用于腹腔镜胃切除术和D2淋巴结切除术的胃癌患者，其结果发表于2022年2月的《Journal of Personalized Medicine》。  

方法

本研究为前瞻性队列研究，收集2019年4月至2020年12月接受腹腔镜下胃切除术及D2淋巴结清扫术的患者。  

纳入标准：（1）无营养风险的患者（经NRS-2002筛选）；（2）经组织病理学确诊为胃癌并接受腹腔镜下胃切除术及D2淋巴结清扫术的患者；（3）既往无恶性肿瘤或化疗史；（4）无糖尿病、甲状腺功能亢进等代谢性疾病；(5) 无口腔黏膜病变。  

排除标准：（1）术中转为姑息性肿瘤切除；（2）一般状态较差的患者（Karnofsky < 80， ECOG > 1）；(3) 近期有严重心、肺、肾或肝功能衰竭病史的患者。  

分组：符合条件的患者随机分到2组：配方营养（FN）组和拐点营养（IPN）组。  

黏膜上皮细胞凋亡率检测：所有纳入的患者，从术前第1天到术后第7天，通过FACSort流式细胞仪检测。  

临床管理：FN和IPN组患者均在术后第1天至第7天接受静脉营养支持。营养成分的剂量根据中国肠外肠内营养学会手术患者肠外营养指南进行选择。  

营养支持：FN组的每日非蛋白质能量需求：患者术后第1天接受使用 Harris-Benedict 方程计算得出的基础能量消耗的量。术后第2天开始，接受校正后的每日总能量消耗的量（校正系数为1.2）。IPN组的患者术后第1天给予基础能量消耗的量，术后第2天给予校正后的每日总能量消耗的量。此后，每天的非蛋白质热量供应增加2Kal/（kg·天），直至黏膜上皮细胞凋亡率曲线出现拐点或出现营养不耐受症状。拐点处的营养供给量一直维持到排出。IPN组每日总能量供应根据黏膜凋亡率进行调整。  

主要研究终点：拐点营养供应对术后住院时间和并发症的影响。  

次要研究终点：黏膜上皮细胞凋亡率检测在预测患者围术期营养需求中的价值以及胃癌患者胃切除术后拐点现象的相关影响因素分析。  

结果

最终纳入53名胃癌患者，主要的人口统计学、血生化情况及围术期特征见表1及表2。

纳入患者的平均年龄为 56.2 ± 10.7岁，其中男性28人（52.8%），女性25人（47.2%）。 共有31人（58.5%）和38人（71.7%）分别有吸烟和酗酒史。 共有33例（62.3%）患者接受了腹腔镜远端胃切除术，20例（37.3%）患者接受了腹腔镜全胃切除术。 术后住院时间中位数为11天（IQR： 10-12）。 共有7名(13.2%) 患者出现1级和2级术后并发症。 本研究未见院内死亡病例。

随着营养供给的增加，口腔黏膜上皮细胞的凋亡率上升到一定的点（拐点），然后进入一个相对稳定的“平台期”（独立于进一步增加营养摄入），即拐点现象。将拐点定义为口腔黏膜细胞凋亡率不随能量的增加而增加且波动在5%以内点。FN组9例（34.6%）患者术后口腔黏膜细胞凋亡动态变化出现拐点现象。在IPN组中，21名（77.8%）患者经历了拐点现象。总共有30名(56.6%) 患者出现拐点现象，23名(41.1%) 患者没有出现拐点现象。见图1。  

Figure 1. (A) Definition of inflection point (oral epithelial cell apoptosis rate does not increase with the increase of energy and fluctuates within 5%). (B) The percentage of patients experienced “inflection-point phenomenon” in the IPN group and FN group.  

通常口腔黏膜细胞的平均凋亡率会在术后降低。随着能量供应的增加，大多数出现拐点现象的患者口腔黏膜细胞的凋亡率在术后第2天至第4天达到拐点（21/30，70%）。见图2.  

Figure 2. Representative figures for patients with inflection-point phenomenon. (A–F, 6 patients from the IPN group). x axis indicates perioperative day, y axis (left) indicates oral epithelial cell apoptosis rate (%), and y axis (right) indicates total energy intake (Kcal).  

单变量分析显示年龄（>55 岁 vs. ≤55 岁，风险比 (HR) = 3.75，p = 0.024）、体质量指数（≤24 kg/m2 vs. >24 kg/m2 ，HR = 4.18，p = 0.037)、血清白蛋白降低 (<35 g/L, HR = 4.44, p = 0.04)、手术时间 (≤300min vs. >300min, HR = 4.55, p = 0.018) 以及平均能量摄入 ( ≥25 Kcal/kg/天 vs.<25 Kcal/kg/天, HR = 5.96, p < 0.01)与拐点现象有关。多因素逻辑回归分析显示，年龄（>55 岁）、手术时间（≤300 min）和平均能量摄入（≥25 Kcal/kg/天）被确定为与拐点现象相关的独立预测因素，HR分别为 6.8 ( p = 0.015, 95% CI 1.45–31.84)、7.69 ( p = 0.012, 95% CI 1.59–33.33) 和 5.32 ( p = 0.038, 95% CI 1.10–25.79)。见表3。

术后并发症的总体发生率为13.2% (7/53)。IFN 组3例（11.1%）和 FN 组4例（15.4%）出现术后并发症（ p  = 0.65）。IFN组术后第一次排气的中位时间为术后60h（IQR：48、72），FN组术后68h（IQR：48、80）（ p  = 0.56）。两组总住院时间和术后住院时间无显着差异（p = 0.71和0.98）。见表4。

结论

口腔黏膜上皮细胞凋亡率可以及时反映患者围术期的营养需求。其次，以口腔黏膜上皮细胞凋亡率为指导的拐点营养方案是一种新型可行的适用于胃癌行腹腔镜下胃切除术患者的营养疗法。

醉翁之艺 点评

营养状况影响胃癌患者的短期和长期预后，手术过程造成的创伤将导致全身炎症反应的激活和代谢需求的增加。因此，充足的营养摄入对于腹部大手术的术后恢复至关重要。营养不良和急性肌肉损失是胃切除术后延迟恢复和术后并发症的危险因素。传统营养评价和供应方式的不足是术后营养摄入不足的主要原因。据报道，大多数接受腹部大手术的患者在手术后没有摄入足够的蛋白质和能量。蛋白质和能量摄入不足会导致较差的手术结果，如较高的并发症风险和较长的住院时间。

准确的营养评估对于有效的营养支持治疗至关重要。口腔黏膜上皮细胞是具有活跃更新和强烈增殖状态的细胞。口腔上皮细胞的凋亡和增殖率会受到机体营养状况改变的影响。一些研究发现，营养不良会导致细胞凋亡率降低。该团队的前期研究发现，脱落的口腔黏膜上皮细胞的凋亡/增殖比是不同的，并且与身体营养状况的变化有关。该研究通过主动监测患者黏膜上皮细胞凋亡的动态变化，进一步发现营养支持治疗后细胞凋亡率升高，可以反映营养支持治疗的疗效。

能量供应增加后，大多数参与者的口腔上皮细胞凋亡率增加。传统方法计算的能量供应对于患者来说可能是不够的。通过营养疗法增加能量供应，口腔上皮细胞凋亡率进一步增加。因此，该研究首次报告了拐点现象，并将其作为评估个体患者的实际最佳能量需求的指标。该项研究中，30例（56.6%）患者出现了拐点现象，年龄较大、手术时间较长和平均能量摄入≥25 Kcal/kg/天与拐点现象相关。老年患者和较长的手术时间可能导致对总能量消耗的需求增加。虽然此研究没有纳入营养风险的患者，但老年患者出现拐点现象的可能性更高，这表明与传统方法相比，监测口腔黏膜上皮细胞凋亡更能反映实际能量需求。IFN组患者的平均能量摄入量高于FN组患者。较高的平均能量摄入（≥25 Kcal/kg/天）与拐点现象显著相关，提示传统公式营养法计算的能量供应不足。同时，有拐点现象的患者与没有拐点现象的患者相比，住院时间更短，提示有拐点现象的患者术后短期预后可能较好。

该研究也存在一些局限性。第一，研究的样本量相对较小。只有30例（56.6%）患者出现拐点现象，很难得出具有统计学意义的可靠结论。因此，该研究结果可能仅具有指示性。第二，该研究的主要研究终点是住院时间和术后并发症。拐点营养与胃癌患者术后恢复结果之间的相关性尚不清楚。第三，黏膜上皮细胞取样检测过程中的误差会导致细胞凋亡率波动，影响结果。

总之，应用口腔黏膜上皮细胞凋亡率检测可以识别患者的实际能量需求并评估营养治疗的疗效。以此为指导的拐点营养疗法可对接受腹腔镜下胃切除术的胃癌患者提供准确营养治疗。

编译 季烨龙  

审校 葛圣金  

原始文献：   Gao C, Li Z, Zhang S, et al. Inflection-Point Nutrition Support Determined by Oral Mucosal Apoptosis Rate Is a Novel Assessment Strategy for Personalized Nutrition: A Prospective Cohort Study.[J] J Pers Med. 2022 Feb 26;12(3):358. doi:10.3390/jpm12030358.  

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