eLife封面：吕宇轩博士发现明星药物雷帕霉素延缓衰老的新靶点

衰老是人体随着年龄增长生理机能退化的一个必然过程，同时也是很多疾病，包括癌症，心血管疾病，糖尿病，老年痴呆症等的主要诱导因素。随着全球老龄化的到来，通过干预延缓衰老和降低衰老相关疾病发生率被认为是衰老生物学研究领域的一个明星方向 【1】 。

知名药物雷帕霉素 （Rapamycin） 自1999年开始被美国食品和药物管理局批准用于人类后，作为抗器官移植排斥和抗癌药物后已安全使用了二十多年。 近十年来，人们发现雷帕霉素在几乎所有的动物模型中都展现出延缓衰老的功效 【2】 ，并发现其对老年人免疫系统有积极影响 【3】 。

今年八月底在 Nature Aging 发表的短期喂食成年果蝇和小鼠雷帕霉素可达到终身延缓衰老功效的发现更是被 Nature 评为高亮文章 【4，5】 。

雷帕霉素因此成为最热门的抗衰老药物 【6】 。 

目前认为雷帕霉素通过调节mTOR信号通路从而达到延缓衰老的效果。但是，雷帕霉素作为药物，其可能的药物副作用阻碍其在延缓衰老方面的应用。因此，研究mTOR信号通路在衰老过程中的生物分子机制和优化雷帕霉素及其类似物的抗衰老的功效成为衰老研究领域的重点。 

近期，来自德国马克斯普朗克衰老生物所的 吕宇轩 博士等人联合英国伦敦大学学院和美国密歇根大学研究人员在 eLife 期刊发表封面文章： A TORC1-histone axis regulates chromatin organisation and non-canonical induction of autophagy to ameliorate ageing ， 揭示了雷帕霉素和mTOR信号通路在延缓衰老上的一个全新的器官组织特异性机制。

通过利用经典生物模型黑腹果蝇 （Drosophila Melanogaster） ，作者系统地筛选出雷帕霉素对衰老相关生物标志信号的影响，意外发现了雷帕霉素能特异性提高果蝇肠道的组蛋白表达量。组蛋白作为构成染色质的基础结构蛋白，对保护机体DNA和控制基因表达起到关键作用。然而，目前并没有报道指出雷帕霉素和生物体内的组蛋白水平存在联系。

雷帕霉素 通过进一步的体内遗传实验，作者发现雷帕霉素通过招募eIF3转录因子，绕过经典的mTOR – eIF4E 信号途径，从而特异性的在肠道中提高组蛋白的表达量。令人惊讶的是，组蛋白含量提高后其细胞核内的染色质形状结构也相应发生改变 （图1） 。

图1. 雷帕霉素处理改变果蝇肠道营养吸收细胞的细胞核内染色质形状结构 

有意思的是，特异性的在肠道营养吸收细胞中调节组蛋白的表达量会影响组蛋白的甲基化修饰，从而激活肠道的细胞自噬系统，重现雷帕霉素对健康和长寿上的效果。包括减少肠道肿瘤的发生率，维持肠道健康和延长寿命。细胞自噬作为一种重要的生物体内“清洁”机制，适度提高其水平能改善老年机体的健康 【7】 。进一步实验表明，组蛋白通过提高自噬相关蛋白Bchs的基因表达，激活细胞自噬系统，从而延缓机体衰老。

图2. 雷帕霉素处理改变小鼠肠道营养吸收细胞的细胞核内染色质形状结构 

重要的是，这个雷帕霉素调控组蛋白表达量，从而导致染色质结构改变的特异性机制在哺乳动物小鼠的肠道吸收细胞中同样观察得到 （图2） 。这表明雷帕霉素调控组蛋白水平从而延缓衰老可能是一种普遍性的生物机制，在人体中也有可能发生。 该研究发现了雷帕霉素能特异地影响肠道吸收细胞而发挥其促进健康，延缓衰老的作用；另外，也表明组蛋白除了学界传统认为的结构功能外，也可以作为TOR和细胞自噬的关键连接点，起到调控生物体生理代谢和基因表达的能力。此发现为新兴的靶向药物治疗提供了关键生物学依据，为未来设计新的抗衰老靶点提供重要的参考。 

吕宇轩博士作为EMBO和玛丽居里学者，在德国马克斯普朗克衰老生物所的衰老生物学领域的顶级科学家Linda Partridge团队中长期从事衰老的分子机制和药物诱导长寿的机理研究，开发新一代精准靶向抗衰老方案。

参考文献 ： 1. Partridge L et al. Facing up to the global challenges of ageing.Nature. 2018 Sep;561(7721):45-56. doi: 10.1038/s41586-018-0457-8. 2. Johnson SC et al. mTOR is a key modulator of ageing and age-related disease.Nature. 2013 Jan 17;493(7432):338-45. doi: 10.1038/nature11861. 3. Mannick JB et al. TORC1 inhibition enhances immune function and reduces infections in the elderly.Sci Transl Med. 2018 Jul 11;10(449):eaaq1564. doi: 10.1126/scitranslmed.aaq1564. 4. Juricic, P#, Lu, YX#, Leech, T#et al. Long-lasting geroprotection from brief rapamycin treatment in early adulthood by persistently increased intestinal autophagy. Nat Aging 2022 Sep; 2: 824–836 doi: 10.1038/s43587-022-00278-w 5. RESEARCH HIGHLIGHT: Quick course of anti-ageing drug shows success. Nature2022  609: 224 doi: 10.1038/d41586-022-02295-6 6. Lamming DW et al. Rapalogs and mTOR inhibitors as anti-aging therapeutics.J Clin Invest. 2013 Mar;123(3):980-9. doi: 10.1172/JCI64099.  7. Bjedov I et al. Fine-tuning autophagy maximises lifespan and is associated with changes in mitochondrial gene expression in Drosophila.PLoS Genet. 2020 Nov 30;16(11):e1009083. doi: 10.1371/journal.pgen.1009083.