文献精读 | 在接受含体外循环的心脏手术患者中，使用凝血酶原复合物浓缩物替代血浆输注是否安全有效？

本文由“山中麻署"授权转载

背  景

BACKGROUND

体外循环 (Post–cardiopulmonary bypass，CPB) 后凝血功能障碍及出血是外科手术中输血的最常见原因，其发生机制主要与血液接触体外循环组件有关。凝血异常事件包括血小板减少、血小板功能障碍、凝血因子消耗和稀释、高纤溶和低纤维蛋白原血症。既往有15%患者接受血浆输注后出现了凝血因子障碍和出血。血浆中的凝血因子浓度是波动的，通常需要大量输血来纠正凝血因子缺乏。此外，输血还存在输血相关的急性肺损伤、输血相关的循环超负荷以及感染和过敏并发症等风险。    近年来，凝血酶原复合物浓缩物 （prothrombin complex concentrates， PCCs）在治疗心脏外科患者由凝血因子介导的围术期出血中的超适应症使用逐渐增多。PCCs的优势包括较高的因子浓度和输液量显著减少、可室温储存、无需担心ABO血型兼容性以及降低输血相关并发症的风险。目前的回顾性数据表明，应用PPCs的患者国际标准化比值（INR）更快地恢复到目标范围，减少了失血量和输血需求，更有效地止血，不良事件发生率与血浆输血相似。与心脏手术后接受血浆相比，接受凝血酶原复合物浓缩物的患者的输血率和失血率较低。在本研究中，作者分析了体外循环的心脏手术中患者围手术期出血、输血和血栓并发症相关的转归，假设使用PCCs可减少心脏手术患者的出血和输血需求，而不会增加血栓并发症。

方 法

METHODS

本研究是一项单机构、前瞻性、随机临床试验。

纳入标准

患者要求年龄大于等于18岁，并接受包含CPB 的心脏手术。接受复杂心脏外科手术（如主动脉置换手术、多次手术或重复胸骨切开术）的患者优先入选。如图1所示。

▲ 图 1

排除标准

高凝状态病史（如凝血因子V Leiden突变、AT-3 缺乏、凝血酶原基因突变、抗磷脂抗体综合征等）、凝血病症（因子缺乏，因子抑制剂或肝素诱导的血小板减少症，或在心血管手术时使用肝素以外的静脉注射抗凝剂）或既往血栓栓塞并发症、在外科手术前3天内接受阿哌沙班或利伐沙班口服治疗、在手术前5天内接受氯吡格雷，普拉格雷或达比加群口服治疗、过去3个月出现血栓栓塞事件、接受微创非胸骨切开术心脏手术、体外循环时间预计小于30分钟、怀孕、肝素过敏。

术中干预标准

当患者微血管出血过多（由外科及麻醉团队评估），且凝血酶原时间 (PT) > 16.6 秒和国际标准化比值 (INR) >1.6 的患者会被随机分配接受 PCC 或血浆治疗【PCCs 用量为 15 IU/kg或最接近的标准化剂量；血浆用量建议为 10～15 mL/kg】。

术中排除标准

术后第一次实验室检查中纤维蛋白原水平低于144 mg/dL、在研究干预时间点前出现了危及生命的出血情况需及时输注止血制品（PCC或血浆）、继续遵守研究方案中的体外膜肺氧合要求可能危及患者安全的情况。

随机化

随机分配对研究人员不设盲。一旦接受治疗患者达到100 名，该研究即终止。

具体干预流程及措施

使用 400 IU/kg 肝素抗凝使 CPB 开始前的激活凝血时间 (activated clotting time，ACT) > 400 秒。CPB 后，患者接受 0.01 mg/单位肝素的鱼精蛋白，目标ACT 在基线值的10%以内。收集鱼精蛋白给药10 分钟后ACT、血小板计数、PT/INR、活化部分凝血活酶时间（APTT）和纤维蛋白原的数据。外科和麻醉团队在 ACT 恢复到基线 10% 内的10分钟后评估和确定手术区域微血管是否过度出血。微血管出血过多且 PT/INR > 16.6 秒/1.6 的患者接受 PCCs 或血浆治疗：PCCs 剂量为 15 IU/kg或最接近的标准化剂量；血浆剂量建议为 10～15 mL/kg。输注 PCC或 血浆以外的凝血产品（如血小板和冷沉淀）则遵循机构流程。接受PCC 或血浆输注10 分钟后继续表现出微血管出血的患者接受了重复的实验室评估，并按照机构输血流程进行治疗（不推荐重新输注PCCs）。微血管出血停止是停止输血的标志。如图2所示。

▲ 图 2

红细胞输注

在研究期间，心脏手术患者的红细胞 (RBC) 输血原则并未标准化，仅遵循机构认可的红细胞输血指南。通常在心脏手术中的做法是在手术完成时和术后早期（例如，最初的 48 小时）使血红蛋白浓度在8.0 g/dL 或更高。

主要结局

最初进入术后重症监护病房到术后第 1 天半夜的术后出血情况，在此以胸管引流量为计。

次要结局

术中和术后同种异体输血情况、估计失血量、实验室值变化PT/INR、初次手术后 48 小时内因出血而再次手术、住院和ICU 住院时间 (LOS) 和其他不良事件，包括术后30天死亡率、血栓栓塞事件、急性肾损伤、肾脏替代疗法、急性呼吸窘迫综合征和输血相关并发症。

结 果RESULTS

在研究期间，有 756 名患者参加了研究，其中 553 名患者被随机分配，最终100 名患者符合研究干预标准，接受了研究干预，包括血浆组49 名 和PCC组51 名。组间差距除了血浆组男性患者较多和PCC组中有更多房颤病史的患者，其他特征基本相似。如表1所示。

▲ 表 1

术后出血情况

研究得出血浆组和 PCC组之间的胸管输出量没有显著差异（937 mL vs 1022 mL）。

相关实验室结果

a.血红蛋白：与PCC组相比，血浆组患者的基线血红蛋白水平更高（11.65g/dL vs 12.47 g/dL）。在评估干预措施对实验室值的治疗前后影响时，PCC组的患者治疗后血红蛋白水平较高（9.81 g/dL vs 10.51 g/dL），这可能是由于PCC组相比血浆组在细胞节省体积较高和PT与INR改善更大。

b.PT和INR：治疗后，PCC 组患者的 PT（效果估计值，-1.37 秒；P < 0.001）和 INR（效果估计值，-0.12；P < 0.001)相比血浆组出现了明显的改善，具有统计学意义。

c.血小板、纤维蛋白原、APTT：两组间治疗前后并没有出现显著差异。

术中及术后输血情况

PCC组中需要研究治疗后术中输注RBC的患者较少（13.7% vs 30.6%）；然而，总输血量没有显著差异。在血浆组患者中，接受的干预血浆的中位体积为507mL，在PCC组接受的PCC的中位剂量为1187单位。根据麻醉医生的判断，血浆组中的2名患者（3.9%）在血浆干预后由于持续显著微血管出血在手术室又接受了PCC输注。PCC组中有27名患者（52.9%）避免了同种异体输血，而血浆组为20名（41.7%）。如表2所示。

▲ 表 2

术后30天不良事件

对于任何结局，两组均无显著差异。血浆组的ICU LOS中位数为42小时，PCC组为64小时。血浆组的医院LOS中位数为8天，PCC组为7天。如表3所示。

▲ 表 3

结 论

CONCLUSION

本项研究作为目前首个相关随机临床试验，比较了PCCs与血浆对CPB后的凝血障碍患者的疗效。在体外循环心脏手术患者中，PCCs和血浆的安全性和有效性特征总体相似，而在接受 PCCs 的患者中，术中及术后RBC 输血更少，PT/INR得到改善，避免同种异体输血的可能性更高。

原始文献：

Smith, Mark M et al. “Prothrombin Complex Concentrate vs Plasma for Post-Cardiopulmonary Bypass Coagulopathy and Bleeding: A Randomized Clinical Trial.” JAMA surgery vol. 157,9 (2022): 757-764. 

免责声明：

本微信公众平台所刊载原创或转载内容不代表米勒之声的观点或立场。文中所涉及药物使用、疾病诊疗等内容仅供医学专业人士参考。

—END—

编辑：Michel.米萱

校对：Mijohn.米江