慢性乙肝患者的治愈标准是什么？什么是临床治愈？

慢性乙型肝炎是全球重大的公共卫生问题，全世界大约有2.4亿慢性乙型肝炎感染者，每年约超过65万人死于乙型肝炎病毒相关终末期肝病，包括肝功能衰竭、肝硬化和肝细胞肝癌。但是目前的治疗药物无法彻底清除肝细胞内的共价闭合环状DNA（cccDNA）。

因为cccDNA具有高度的稳定性，半衰期长，无需新的病毒进入肝细胞即可自我补充，而保持一定的数量。因此，广大慢性乙型肝炎患者需要长期服用核苷（酸）类药物，甚至终生服用核苷（酸）类药物。随着治疗个体化方案不断优化和追求目标不断推进，慢性乙型肝炎患者对治愈的要求越来越迫切。

01   慢乙肝临床治愈

慢性乙型肝炎治愈包括完全治愈（又称为病毒学治愈）和临床治愈（又称功能性治愈或免疫学治愈）。完全治愈即血清HBsAg检测不到、肝内和血清HBVDNA清除（包括肝内cccDNA和整合HBVDNA）、血清抗-HBc持续阳性，伴或不伴抗-HBs出现。

由于cccDNA持续稳定存在，并且目前缺乏针对cccDNA的特异性靶向药物，因此完全治愈难以实现。所谓“临床治愈”即完成有限疗程治疗后，血清HBsAg和HBVDNA持续检测不到，HBeAg阴转，伴或不伴HBsAg血清学转换，残留cccDNA可持续存在，肝脏炎症缓解和肝组织病理学改善，终末期肝病发生率显著降低。

临床治愈类似于急性乙型肝炎感染后自发性病毒清除的状态，标志着慢性乙型肝炎的持久免疫学控制，是目前国内外指南推荐的理想治疗目标。但是如果HBsAg阴转发生的年龄超过了50岁，也有可能发生肝细胞肝癌。

因此，对于合适的优势人群应尽可能追求早期临床治愈。与完全治愈不同，通过优化治疗方案可能使部分乙型肝炎人群获得临床治愈。

02   如何实现“临床治愈”

现有的抗病毒药物包括聚乙二醇干扰素和核苷（酸）类药物。有限疗程的聚乙二醇干扰素或长期核苷（酸）类药物治疗可获得持续的生化学和病毒学应答、肝组织学改善。但是单独使用聚乙二醇干扰素或者核苷（酸）类药物均难以实现表面抗原的清除。

目前的研究表明，聚乙二醇干扰素联合核苷（酸）类药物，能通过整合强效抑制病毒和恢复宿主免疫应答的效应，是现阶段最可能实现临床治愈的有前景的治疗策略。在现有的临床实践中，核苷（酸）类药物和聚乙二醇干扰素联合治疗方案方面积累了很多HBsAg以及核苷酸（类）药物安全停药的案例和经验。

03   慢性乙型肝炎临床治愈路径

要实现慢性乙型肝炎临床治愈，首先我们要对慢性乙型肝炎患者进行评估，也就是判断谁最有可能实现慢性乙型肝炎临床治愈，即谁是优势人群。判断的主要指标是表面抗原精确定量。

有研究显示，长期核苷（酸）类药物口服后，HBsAg精确定量数值在1500IU/mL以下时，加用聚乙二醇干扰素治疗48周HBsAg阴转率达到22.2%-26.5%，而表面抗原精确定量在1500IU/mL以上的患者HBsAg的阴转率仅1.6%-3.8%。

此外，治疗第12周或24周时HBsAg低于200IU/mL的患者最有可能获得表面抗原的阴转（48.9%-77.8%）。相反，第12周时HBsAg在1500IU/mL或24周时HBsAg在200IU/ml以上的患者难以实现表面抗原的阴转（0-1.7%），因此建议这群患者停用聚乙二醇干扰素治疗。

因此，基线水平1500IU/ml以下可作为慢性乙型肝炎聚乙二醇干扰素联合核苷（酸）类药物治疗的入选标准，而基线水平如果低于500IU/ml是预测HBsAg阴转的最佳指标（HBsAg阴转率达50%）。

由此可知，表面抗原精确定量低于1500IU/ml是聚乙二醇干扰素联合核苷（酸）类药物治疗的指征，但是是否表面抗原精确定量高于1500IU/ml就不能够使用聚乙二醇干扰素了呢？也不是完全不能使用。

实际上，如果表面抗原精确定量低于3000IU/ml，延长聚乙二醇干扰素疗程至72周或者96周也有实现临床治愈的可能性。

此时，我们必须注意治疗24周时的表面抗原的下降幅度，如果24周时HBsAg低于200IU/ml，则实现临床治愈的可能性很高。

04   实现临床治愈后可否“一劳永逸“

对于实现HBsAg阴转的患者，治疗结束后第一年每3个月随访一次，第二年每6个月随访一次，此后若没有HBsAg逆转的患者可延长至每年随访1次。如果在随访期间出现病毒学或临床复发，综合评估后可考虑再治疗。除了监测HBsAg外，每年还应监测HBVDNA和肝功能。

大量研究表明，尽管HBsAg阴转能显著降低肝细胞肝癌和肝脏疾病发生的风险，但仍有一部分获得HBsAg阴转的慢性乙型肝炎患者会进展为肝细胞肝癌。对于已经确诊为肝硬化、HBsAg清除时年龄超过50岁、男性或有肝细胞肝癌家族史的慢性乙型肝炎患者应密切监测肝细胞肝癌发生的风险。

对于已经实现HBsAg阴转的进展期肝纤维化或肝硬化患者，应每隔3-6个月通过甲胎蛋白、肝脏超声、必要时CT或磁共振等辅助检查监测肝细胞肝癌发生风险，对于基础合并食管静脉曲张的患者，应定期进行内镜检查对食管静脉曲张进行长期监测。

若存在其他肝脏疾病的风险因素，如饮酒、肥胖和/或2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病或非酒精性脂肪性肝炎的慢性乙型肝炎患者则需要进行更全面的评估。

总之，慢性乙型肝炎彻底治愈是广大乙型肝炎患者和肝病科医生的共同愿望，但是，由于cccDNA的清除和打破宿主免疫耐受两大难题困扰着肝病学专家，成为了乙型肝炎彻底治愈的主要障碍。

但是，只要我们用好现有的药物，争取做到慢性乙型肝炎临床治愈，患者能安全停用核苷（酸）类药物，还是有可能的，也是现阶段我们所追求的治疗目标。我们也期待有新的抗病毒药物出现，最终清除cccDNA，达到乙型肝炎的彻底治愈。

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