2022 CSH | 朱骏教授：遵循指南，合理用药，规范实践——粒缺伴发热抗感染治疗

中性粒细胞缺乏（粒缺）伴发热患者是一组特殊的疾病人群，如未及时给予恰当的抗菌药物治疗，感染相关死亡率高，因此，粒缺伴发热的抗感染治疗一直是血液科临床实践中的棘手难题。

2022年9月23日，高博医学（血液病）上海研究中心上海闸新医院朱骏教授在中华医学会第十七次全国血液学学术会议上系统解读了《中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南（2020年版）》（以下简称2020版指南），分享相关循证，剖析更新要点，指导临床实践。【博医荟】特别整理会议精要如下，以飨读者。

流行病学严峻，“三率”不容乐观

继2016版指南发布以来，鉴于国内外诊疗理念的重要变化、我国流行病学和临床研究数据的积累、新型靶向及免疫治疗药物应用带来新的危险因素，业内专家及时修订形成了2020版指南。

粒缺和发热的定义仍与2016版指南一致。从近年流行病学数据来看，我国粒缺伴发热仍存在发生率、死亡率、耐药率高三大主要特点。80%以上的血液系统肿瘤患者和10%~50%的实体瘤患者在≥1个周期化疗后会出现粒缺相关性发热。其中血液系统肿瘤粒缺伴发热患者，血流感染（BSI）相关死亡率达7.1%~42.0%。

国内粒缺伴发热的致病菌仍以革兰阴性杆菌为主，占50%以上，常见革兰阴性杆菌有大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌和鲍曼不动杆菌等，不同区域的病原谱基本相同。近5年BSI患者产超广谱β内酰胺酶（ESBL）大肠埃希菌（产ESBL-EC）、产ESBL肺炎克雷伯菌（产ESBL-KP）、耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌（CRKP）、耐碳青霉烯铜绿假单胞菌（CRPA）、耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌（CRAB）发生率分别为39.1％～68.3％、7.3％～41.2％、0.5％～11.4％、0～3.2％、5.7％～7.8％，与欧美国家相比，我国整体人群碳青霉烯类耐药的肠杆菌科细菌（CRE）感染的发生率相对高、且逐年增加，是粒缺伴发热目前面临的挑战。

充分运用新型诊断

导航目标性抗感染

运用多种病原学检测方法明确病原菌，对目标性抗感染治疗至关重要。微生物学检查部分，2020版较2016版指南增加了除培养以外的其他检测介绍，包括微生物涂片、血清学检测、聚合酶链反应（PCR）和宏基因组二代测序（mNGS），有助于提供更多依据。

几种方法各有特点。微生物涂片是经济快捷的方法；若涂片阳性且与培养结果一致，可作为初始经验性抗感染治疗的依据。急性期血清学IgM抗体阳性对诊断有指导价值；G试验、GM试验阳性对侵袭性真菌病诊断有辅助价值。PCR检测对某些病毒性疾病如疱疹病毒感染有确诊价值；mNGS对罕见病原菌感染诊断具有优势。

分层管理，分阶治疗

个体化用药

1、危险分层和耐药评估是首要关口

危险分层是粒缺伴发热患者治疗开始前的必要工作，对后续经验性选择抗菌药物非常重要。高危患者必须住院治疗，不符合低危标准者均应按高危处理。随着耐药问题日趋严重，经验性治疗前，还应进行耐药危险因素评估。2020版指南表1和表2中分别进行了详细阐述。值得注意的是，2020版指南新增了“合并免疫功能缺陷疾病”和“接受分子靶向药物或免疫调节药物治疗”两条高危因素。

2、经验性治疗原则：尽早、恰当、分层、个体化

在危险分层和耐药危险因素评估后，应尽快使用抗菌药物进行初始经验性治疗，而不必等待微生物学结果。与2016版指南相比，2020版指南特别强调“不必等待微生物学结果”，凸显了尽早起始的重要性。血液科出现感染症状患者通常病原学阳性检出率低（不到20%）、感染部位不明确（约占一半），经验性治疗是关键。

2020版指南指出，接受不恰当的初始经验性抗菌药物治疗（IIAT）显著增加死亡率，强调了恰当经验性治疗的重要性；因此，制定合理的经验性抗菌药物治疗方案至关重要。制定经验性抗菌药物治疗方案需要综合评估患者（危险分层、感染部位、脏器功能、耐药危险因素）、细菌（当地及本单位、科室的流行病学和耐药监测数据）、抗菌药物（广谱、药物代谢/效应动力学、不良反应等）等多方面的因素，选择具有杀菌活性、抗假单胞菌活性和安全性良好的广谱抗菌药物，并需注意与治疗原发疾病的药物（化疗药物、免疫抑制剂等）之间是否存在毒副作用的叠加。

经验性治疗需根据危险分层选择治疗地点和方案（具体原则与2016版指南一致），高危患者应个体化评估、进行升阶梯或降阶梯治疗。高危患者静脉应用的抗菌药物必须是能覆盖铜绿假单胞菌和其他严重革兰阴性杆菌的广谱抗菌药物。经验性用药时，还应参照本地区、本院和本科室最新的耐药菌流行病数据、感染部位、药物在目标人群的药物代谢/效应动力学等，尽可能做到准确地经验用药。对于既往发生过广泛耐药（XDR）细菌定植或感染的患者，初始经验用药更应慎重。对于有产ESBL菌定植或感染病史及产ESBL菌感染高危患者，选择碳青霉烯类单药或β内酰胺类联合氟喹诺酮类或氨基糖苷类抗菌药物治疗；既往有CRE感染或定植患者初始抗菌药物选择可参考中国XDR共识及CRE共识。

对于如下7种特定情形：①血液动力学不稳定或有其他严重BSI证据；②X线影像学确诊的肺炎；③在最终鉴定结果及药敏试验结果报告前，血培养为革兰阳性球菌；④临床疑有严重导管相关感染；⑤任一部位的皮肤或软组织感染；⑥MRSA、VRE或耐青霉素肺炎链球菌定植；⑦严重黏膜炎且已接受氟喹诺酮类药物预防和头孢他啶经验性治疗。初始经验性用药需同时覆盖严重的革兰阴性杆菌和革兰阳性球菌，此部分内容2016版与2020版指南一致。

3、动态调整，综合决策

给予经验性治疗后，应根据危险分层、确诊病原菌和患者治疗反应等综合决策后续方案调整。对于检出耐药菌的患者，2020版指南新增推荐了“有条件的医院可行耐药表型、耐药基因检测”。调整流程及具体药物选择详见2020版指南图1和表4。

调整流程部分，对于初始经验性治疗采用升阶梯策略、治疗72~96 h后仍病原菌不明、病情恶化患者，如果考虑耐药G-菌，2020版指南新增推荐“调整为碳青霉烯类±氨基糖苷类、喹诺酮类或黏菌素”；如果病情稳定、病因不明且无发热，新增推荐“持续粒缺患者可在退热7天后停药”。初始经验性治疗采用降阶梯策略的调整原则也做了多处重要修订（见下图）。

具体药物选择中，2020版指南新增了产ESBLs肠杆菌科细菌的用药推荐，可选头孢菌素类、氧头孢烯类、β-内酰胺酶抑制剂复合制剂、碳青霉烯类；联合方案包括碳青霉烯类＋喹诺酮类或氨基糖苷类、β-内酰胺酶抑制剂复合制剂+喹诺酮类或氨基糖苷类；同时对原有的7类耐药菌进行了更详细的换药策略建议。

4、合理疗程，适时停用

对于不明原因发热的粒缺患者，经验性治疗后若中性粒细胞绝对计数（ANC）≥0.5×10⁹/L、稳定退热48 h，可考虑停药；若ANC持续<0.5×10⁹/L，可在退热7 d后停药。2020版指南表5-粒缺伴发热患者微生物证实及临床证实的感染治疗疗程中，较2016版指南新增了更多感染类型，包括细菌性鼻窦炎、皮肤软组织感染等。

结语

全面认识粒缺伴发热的诊断方法以及如何合理使用抗菌药物，对降低患者死亡风险、改善预后十分关键。2020版指南充分融合了国内外相关进展、并高度契合我国国情，对临床实践的优化、诊疗现状的改善有重要指导和推动作用。

专家介绍

朱骏

高博医学(血液病）上海研究中心上海闸新医院

副主任医师、医疗总监、医学硕士

中国医院协会血液学机构分会委员，上海市医学会血液学专科分会区县协作组委员

曾就职于第一人民医院血液科，拥有20余年专业血液病诊治诊疗经验。

临床及科研主攻方向是造血干细胞移植治疗难治性血液病，血液病患者感染的预防和治疗等，负责多个相关领域多中心的临床研究，并在知名杂志上发表多篇论文。

擅长：各类血液病的诊断和治疗，如各类贫血、血小板减少、白细胞减少、骨髓增殖性疾病、急慢性白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、再生障碍性贫血，骨髓增生异常综合征等，尤其是运用造血干细胞移植治疗难治性血液病。

编辑 |  yueli

审核 | 朱骏

排版 | luping

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