APBMT 2022 | 吴彤主任团队：异基因移植可改善CAR-T后未缓解或残留阳性难治/复发B-ALL患者的生存

2022年10月6-9日，第27届亚太地区血液和骨髓移植大会（APBMT 2022）于印度科钦以线上线下相结合的形式召开。高博医学团队共有8项研究成果荣登本届大会展示，包括2项口头报告和6篇壁报展示。

吴彤主任团队宋艳智医生口头报告了“异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）可改善嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗后未缓解（NR）或微小残留病（MRD）阳性的复发/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（R/R B-ALL）患者生存”的研究成果（图1）。为此，我们特邀宋艳智医生、吴彤主任介绍和解读研究内容，分享研究结果，指导临床探索与实践。

图1 口头报告画面

【研究概要】

1、研究方法

研究纳入2018年1月至2022年6月期间，在北京高博博仁医院接受allo-HSCT治疗的38例经CAR-T治疗NR（12例）或MRD+（26例）的R/R B-ALL患者。所有患者接受清髓性预处理方案，绝大多数采用含TBI的方案。部分患者在移植后接受为期2年的靶向药物维持治疗。

2、研究结果

基线特征

中位年龄11岁（1~59岁），男性20例，中位病程15个月（5~48个月）。基因变异包括：BCR-Abl1 7例、TEL-AML12例、E2A-PBX1 2例、E2A-HLF 1例、MLL-AF4 4例、TP53 4例、IKZF 1例、其它变异 6例。NR组骨髓幼稚细胞中位占比14%（1%~95%），5例为髓外白血病、其中2例为孤立性髓外病灶。MRD+组中，流式细胞检测阳性12例，单基因阳性14例。

经治背景方面，22例患者（57.9%）CAR-T经治≥2种。CAR-T类型包括鼠源化CD19、人源化CD19和人源化CD22。9例为二次移植。

总体移植情况和生存结局

单倍型移植28例，非亲缘供者移植9例，同胞相合移植1例。37例患者实现持久性植活。MRD+组有1例患者在allo-HSCT后30天出现移植排斥反应，自身造血功能重建并无病生存。NR组与MRD+组的2年总生存（OS）（图2）和无白血病生存（LFS）（图3）均无差异（P=0.202，0.133）。

图2  NR组与MRD+组患者OS曲线图

图3  NR组与MRD+组患者LFS曲线图

NR组

中位随访150天（39~1127天），4例LFS且MRD阴性，8例死于复发。2年OS和LFS率分别为32.7%和25.4%。

安全性方面，3例患者出现Ⅲ~Ⅳ度急性移植物抗宿主病（aGVHD），2例发生广泛型慢性GVHD（cGVHD）；1例死于Ⅳ度aGVHD，其余经免疫抑制剂处理后缓解。巨细胞病毒（CMV）再激活7例，EB病毒（EBV）再激活1例。严重肺部真菌感染和菌血症各1例，严重出血性膀胱炎2例。

MRD+组

中位随访258天（39~1389天），15例患者复发。2年OS和LFS率分别为41.4%和30.5%。

安全性方面，Ⅲ~Ⅳ度aGVHD和广泛型cGVHD分别有6例和3例；2例死于Ⅳ度aGVHD，其余经治疗后均缓解。CMV再激活11例，EBV再激活4例。4例发生菌血症，轻度和重度出血性膀胱炎分别有12例和1例。

预后因素分析

单因素回归分析显示，年龄、性别、CAR-T经治种数、首次或二次移植不影响本次allo-HSCT疗效。

3、研究结论

本研究结果表明，挽救性allo-HSCT明显改善了化疗和CAR-T治疗均失败的R/R B-ALL患者生存。采用上述治疗方案，移植相关死亡率低（3/38）。对于如此重度经治的CAR-T后NR或MRD+ R/R B-ALL患者，allo-HSCT依然是一种安全有效的治疗方法。

【研究者说】

1、宋艳智医生：挽救性allo-HSCT突破CAR-T失败后R/R B-ALL治疗“天花板”

R/R B-ALL患者预后往往较差，挽救性化疗和挽救性allo-HSCT的完全缓解率（CR）和LFS率均较低。目前抗体治疗（如CD3/CD19双抗、CD22抗体）、CAR-T治疗以及靶向药物联合化疗等多种方法均可用于R/R B-ALL的治疗，其中CAR-T表现更为突出，可使约95%的R/R B-ALL患者获得再次缓解，从而获得移植的机会。

然而，经CAR-T治疗后仍有约5%的患者无法获得缓解或达到MRD阴性，而这部分患者预后往往更差。如何为CAR-T治疗反应不佳的患者寻找到有效的后续治疗方案、改善生存，是临床医生要探索和解决的新课题。本研究即是基于这样的临床现状，聚焦亟待满足的治疗需求而开展。

从基线特征来看，整组患者的疾病状态较差，既往多线经治，半数以上接受过≥2种CAR-T治疗，约1/4的患者为二次移植，因此，治疗难度非常高。尽管如此，通过挽救性allo-HSCT，仍然获得了较好的远期生存，且无论是NR还是MRD+人群，都明显获益，2年LFS分别达25.4%和30.5%，2年OS分别为32.7%和41.4%，两组人群无统计学差异，但MRD+组数值上略优于NR组。

总体移植成功率较高，移植相关死亡率仅为3/38，均是死于Ⅳ度aGVHD，其它不良反应均可有效处理。此外，单因素分析表明，年龄、性别、CAR-T经治种数、首次或二次移植均不影响疗效，提示无论患者经治背景，均有机会从allo-HSCT中获益。

当然，受限于回顾性研究的固有局限性以及样本量的有限，本研究结论还需要更大规模的前瞻性研究进一步验证，希望我们的初步探索结果能为大家带来有意义的参考和启示。

2、吴彤主任：用好allo-HSCT与全程管理策略，不断延长R/R B-ALL患者生命线

CAR-T治疗失败后，可供R/R B-ALL患者选择的治疗方式更为有限，新型治疗手段包括CD3/CD19双抗、CD22单抗等，但抗体的缓解率较CAR-T更低，作用时间更短，即使疾病得到缓解也很难获得长期无病生存，所以本项研究回顾性分析了我们团队采用挽救性allo-HSCT治疗上述患者的疗效与安全性。

本研究历时4年余，纳入的38例R/R B-ALL患者中22例曾接受过2种或以上的CAR-T治疗，9例为二次移植，大部分伴有高危的基因异常，包括融合基因及其它基因变异等。研究结果显示NR组和MRD+组2年LFS分别为25.4%和30.5%，2年OS分别为32.7%和41.4%。对于这些重度治疗、化疗与CAR-T疗效均欠佳、长期无病生存希望渺茫的患者而言，这样的挽救性allo-HSCT结果无疑带给他们一缕有望长期无病生存的曙光。

患者与供者的双重考量，为移植全程保驾护航

除了极具挑战的患者人群外，本次研究中有关挽救性allo-HSCT的全流程管理也值得总结和关注，因为这些是保证疗效与安全性的关键因素。

首先在移植前，我们会为患者进行药物代谢相关基因的检测。移植过程中关键药物的剂量对于不同药物代谢类型的患者而言，所产生的疗效和毒副反应是不尽相同的。这项检测能够指导医生根据不同患者的药物代谢类型决定起始剂量，并进一步通过药物浓度测定调整剂量，从而实现更加个体化、更加安全有效的用药策略。

其次，肿瘤遗传易感基因检测也是我们在移植前的患者管理过程中重要的一环，同时也是选择供者的重要参考依据。遗传来源的基因变异决定了患者是否容易罹患肿瘤、易发生感染、异常免疫反应及复发、易出现脏器损伤和产生耐药等。针对这些特点，我们可以做出预判，以便制定兼顾疗效与安全性的预处理方案和有效的预防合并症方案，从而减少移植相关的毒性及复发风险。本研究移植相关死亡率仅为7.9%，可见整体安全性良好。

第三，关于供者选择，我们会选择综合评估更为健康的人选。本研究中有28例是亲缘半相合移植，1例为同胞相合移植。当患者有几个亲缘供者可供选择时，到底选谁作为供者更好？首先，最重要的是看免疫功能和造血功能是否健康，此外，还需要结合遗传易感基因背景、个人健康史和家族史等信息。如果没有较理想的亲缘供者，则建议选择非血缘供者。健康的供者对移植成功至关重要。

最后，移植后的管理也非常重要，重点为遵医嘱服药、定期随访及维持治疗。随访主要包括MRD、嵌合率及免疫功能的监测，此外，也要关注感染及GVHD的发生并及时治疗。对有特异性靶向药物者，建议移植后应用靶向药物进行维持治疗至移植后至少2年。

环环相扣，形成R/R B-ALL的临床整体治疗思路

近十年，CAR-T细胞治疗应用于R/R B-ALL的相关研究和临床实践有了一定的变化，从开始对完全缓解率的关注，到之后随着累计复发率的上升，治疗的目的更加侧重长期无病生存率的提高。这就需要我们不断探索和完善R/R B-ALL的整体治疗模式。

从我们团队发表于《British Journal of Haematology》的研究中可以看到，52例R/R B-ALL经CAR-T缓解后桥接减低毒性的allo-HSCT，1年的OS和LFS分别为87.7%和73.0%，显著改善了此类患者的预后。

这也给予我们启示，即CAR-T和移植这两种治疗方法的结合可以使复发率显著降低，无病生存率显著提高。在真实世界中，我们的策略也是对于R/R B-ALL化疗失败后，经CAR-T治疗达到CR后桥接allo-HSCT。当然，移植只是整体治疗的一部分。如果患者存在融合基因或其它基因变异且有特异性靶向药物的情况下，移植后应采用靶向药物进行维持治疗，以进一步降低复发率。

R/R B-ALL患者整体治疗方案的优化是长期和阶梯式进步的过程，最终目标是使患者的疗效更佳、长期无病生存率更高。在这条路上，我们将会不断探索前行，解决每一个临床问题，突破每一处治疗困境。

专家介绍

吴彤

高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院

高博医学（血液病）研究中心造血干细胞移植学科带头人；高博医学（血液病）北京研究中心北京博仁医院造血干细胞移植科主任，医疗院长。

亚太骨髓移植学会学术委员会委员，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委及造血干细胞移植与细胞治疗学组副组长，女医师协会靶向治疗专业委员会副主任委员。

毕业于北京医科大学（现北京大学医学部）医疗系。1986年-2006年在北京大学人民医院血液病研究所历任住院医、主治医、副主任医师，从事血液病的诊断与治疗，自1987年起主要的工作领域为造血干细胞移植。2006年-2012年在北京市道培医院任造血干细胞移植科主任。2012年-2015年任河北燕达医院陆道培血液肿瘤中心副主任及造血干细胞移植科主任。2015年-2017年4月任河北燕达陆道培医院副院长及造血干细胞移植科主任。

2017年5月起任北京博仁医院造血干细胞移植科主任及医疗院长。1994年在中国医学科学院病毒学研究所进修病毒诊断学。1996年-2000年在美国NIH（国立卫生研究院）心肺血液所做博士后，主要研究方向为造血干细胞基因治疗。

从事造血干细胞移植30余年，是国际知名的造血干细胞移植专家。有数千例移植经验（1岁-72岁），对移植方式（供者、预处理方案）的选择，移植物抗宿主病（GVHD）和感染的救治，难治/复发白血病的移植及移植后复发的防治，移植后的免疫治疗（针对白血病、病毒、真菌），CAR-T桥接移植，老年白血病的移植，二次异基因移植等均有独到的成功经验。建立了较成熟的移植体系，对血液肿瘤（白血病、MDS、淋巴瘤等）及良性血液病（再障、PNH、噬血细胞综合征等）均达到合并症少，无病生存率高的水平。

为中华医学会血液学分会会员，美国血液学会会员，国际血液学会会员，亚太骨髓移植学会（APBMT）会员及学术委员会委员，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委及造血干细胞移植与细胞治疗学组副组长，女医师协会靶向治疗专业委员会副主任委员，女医师协会血液专业委员会常委，中国医师协会整合医学分会整合血液病专业委员会委员。任《中华血液学杂志》、《Hematology/Oncology and Stem Cell Therapy》及《Blood中文版》编委。

发表论文90余篇，在国际会议上发言数十次。曾荣获优秀教师奖，英语教学二等奖，中华医学科技进步二等奖，北京市科技进步一等奖，解放军总后勤部科技进步二等奖，APBMT十佳论文奖及杰出发言奖。

宋艳智

高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院

高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院血液二科（移植技术）一病区，副主任医师。

具有10余年临床工作经验，长期从事异基因造血干细胞移植工作。擅长：异基因造血干细胞移植及各种常见移植合并症的处理。

中国生物医学工程学会干细胞工程技术分会移植与血浆置换学组委员。

McMaster大学健康信息研究中心Evidence-Based Resources Rater。

作为通讯作者发表多篇SCI论文，最高影响因子12。

《Cochrane Database of Systematic Review》、 《Plos One》、 《Journal of Integratieve Medicine》等多个SCI收录杂志审稿人。

编辑 | 赵薇

审核 | 吴彤 宋艳智

排版 | Cécilia

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