饮食、液体或补充剂对肾结石的二级预防

Fink HA, Akornor JW, Garimella PS, MacDonald R, Cutting A, Rutks IR, Monga M, Wilt TJ. Diet, fluid, or supplements for secondary prevention of nephrolithiasis: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Eur Urol. 2009 Jul;56(1):72-80. doi: 10.1016/j.eururo.2009.03.031. Epub 2009 Mar 13. PMID: 19321253; PMCID: PMC2925677.

饮食、液体或补充剂对肾结石的二级预防：随机试验的系统综述和荟萃分析

尽管许多试验已经评估了饮食、液体或补充剂干预对肾结石二级预防的有效性，但很少有试验被纳入以前的系统评价或最近的肾结石管理指南中引用。确定饮食、液体或补充剂干预措施对肾结石二级预防的有效性和安全性。证据获取 1950年1月至2008年3月发表的试验的系统评价和荟萃分析。来源包括检索到的文章的医学和参考书目。符合条件的试验纳入了有肾结石病史的成年人。比较饮食，液体或补充剂与对照;比较随机组之间的相关结局（如结石复发）;有≥3个月的跟进;并以英文出版。提取受试者和试验特征的数据，包括研究方法学质量。证据综合八项试验符合条件（n = 1855名受试者）。研究质量参差不齐。在两项试验中，饮水>2 l/d或达到尿量>2.5 l/d的液体可减少结石复发（相对风险：0.39，95%可信区间：0.19-0.80）。在一项试验中，与对照组相比，分配到减少摄入量的高软饮料消费者患肾绞痛的人数较少（34% vs 41%，p = 0.023）。多组分饮食干预的内容和结果是异质的;在一项试验中，与对照组相比，分配的膳食钙增加、低动物蛋白和低钠复发的受试者较少（20% vs 38%，p = 0.03），而在另一项试验中，分配的饮食包括低动物蛋白、高水果和纤维以及低嘌呤的受试者比对照组复发性结石（30% vs 4%，p = 0.004）。没有试验检查改变膳食钙、钠、动物蛋白、水果和纤维、嘌呤、草酸盐或钾的独立作用。两项试验显示，与对照治疗相比，补充剂没有益处。不良事件报告很差。结论大量液体摄入降低了复发性肾结石的风险。减少软饮料摄入量可降低基线摄入量高的患者的风险。其他饮食干预的数据尚无定论，但有限的数据表明膳食钙可能有益。

1. 引言

据估计，肾结石的终生患病率在男性中为13%，在女性中为7%[1，2]，关于患病率是否在增加的数据相互矛盾[1-3]。虽然结石可能无症状，但潜在后果包括肾绞痛、尿路梗阻、感染、住院治疗和手术相关并发症。初始结石事件发生后，自发性5年复发率为35-50%[4]。

在大型观察性研究中，几种可改变的因素与肾结石风险增加有关，包括低液体摄入、低膳食钙和低膳食钾，而动物蛋白增加和钠增加的饮食结果则好坏参半[5，6]。尽管许多试验评估了饮食、液体或补充剂干预在降低复发风险方面的疗效，但以往的系统评价中纳入的试验很少[7，8]，也未在近期肾结石管理指南中提及[9，10]。因此，我们进行了本系统评价和荟萃分析，以阐明饮食、液体和补充剂治疗对肾结石二级预防的益处和不良反应的证据。

2. 证据获取

2.1文献检索

我们使用以下术语检索Medline（1950年1月至2008年3月）：尿石症和对照临床试验或随机临床试验或随机对照试验或系统评价或荟萃分析。还审查了检索到的试验和综述文章的参考书目。

2.2. 选择标准

如果一项试验符合以下标准，则该试验符合纳入条件：（1）该试验由年龄≥18岁的社区居民受试者组成，并且至少有一次肾绞痛消退发作;（2）是随机的;（3）将饮食、液体或补充剂干预与对照进行比较;（4）比较随机组间肾结石二级预防（如结石复发）的相关结局;（5）至少有3个月的后续;（6）它以英语出版。排除了急性治疗试验。对于每项试验，两名评价员（HAF、AHC和/或IRR）独立评估合格性，通过讨论解决差异。

2.3. 数据提取和结果测量

检索到的试验特征数据包括患者人口统计学和试验进入标准（即结石特征、大小、数量和既往结石发作史）。两位独立评价员（HAF、AHC 和/或 IRR）以标准化方式提取了辍学率、治疗效果和不良事件。差异是不寻常的，通过讨论得到解决。本评价考虑纳入以下试验疗效结局：（1）复发性肾绞痛;（2）复发性无症状肾结石;和/或（3）流行性肾结石大小的生长或减少。

2.4. 方法质量评估

评估研究的隐蔽性随机治疗分配的质量，评分从最差1分到最佳质量评分3分[11]。此外，我们评估了试验参与者和研究者是否被掩盖接受治疗，试验是否使用了意向治疗分析，以及退出或失去随访的受试者的百分比。

2.5. 统计分析

为了评估疗效和不良事件结果，我们根据指定的程序确定了实现每种结果的参与者的百分比。在试验间干预措施和结局指标具有可比性的情况下，我们使用评价管理器（RevMan）v.4.1软件计算加权相对风险（RRs）及其95%可信区间（CI）[12]。使用随机效应荟萃分析估计RR，并在p<0.10的显著水平下测试结果的异质性。当我们认为试验在患者特征、干预措施和/或结局指标上过于异质化而无法进行统计汇总时，我们根据治疗干预描述了不同结局指标的观察到效果的大小。

3. 证据综合

3.1. 研究选择

我们通过Medline搜索确定了579次引用。在对标题和摘要进行审查后，我们检索了28篇文章进行详细审查，其中8篇符合纳入标准。从检索到的试验和综述文章的参考书目中确定的其他参考文献没有符合纳入标准。

3.2. 试验特征

8项饮食试验[13-18]或补充干预措施[19，20]符合合格标准，纳入本评价（1855名受试者，每项研究受试者数：45–1010名）。所有试验均发表在同行评审的英文期刊上，并表明它们是随机的，尽管只有一项试验报告了适当的随机分配和隐藏治疗分配的方法（表 1) [所有试验均采用平行治疗组设计。治疗持续时间从3个月到60个月不等。在8项研究中，4项研究的结局评估者被屏蔽到受试者的治疗分配，而只有1项研究的受试者被屏蔽[19]。5项研究纳入了结局分析的所有随机受试者。

4项研究报告了有症状结石排出或通过预定X线和/或超声进行影像学检测的综合结局[13-16]，1项研究报告了有症状结石和影像学检测结石的不同结局[19]，1项研究仅报告了有症状的结石发作[17]，1项研究仅报告了影像学检测[18]。此外，4项试验报告了结石大小变化的结果[15，18–20]。

3.3. 参与者特征

试验受试者主要为年轻（平均年龄范围：38-45.1年，6项试验报告）和男性（85.0%）（表 2).只有一项试验报告了受试者种族的数据[16]，没有一项试验报告了合并症数据。大多数研究仅限于钙结石受试者，并排除了已知与钙肾结石相关的疾病的受试者[13–16，18，19]。4项研究仅纳入既往发生过一次肾结石发作的受试者[13，15，16，18]，1项研究仅纳入既往多次发作的受试者[14]，1项研究纳入两组[17]。两项研究仅纳入有残余结石的研究组[19，20]，两项研究仅纳入无残留结石或碎片的受试者[13，16]，3项研究纳入两组[14，15，18]，1项研究未提供数据[17]。

§在随机进行广泛代谢评估的参与者中，那些被确定为高钙尿症的参与者被规定饮食，包括低动物蛋白和750-1000 mg / d钙;那些被确定为高尿酸尿症或高尿酸血症的人被规定饮食，包括低动物蛋白（80 gm / d肉制品和每周1-2天无肉）和低嘌呤;那些被确定为高草酸尿症的人被规定饮食，包括低草酸盐，定期摄入乳制品以及增加柠檬和纤维;那些被确定为缺镁的人被规定饮食，包括增加纤维，定期摄入乳制品和含镁矿泉水;那些被确定为枸橼酸低尿症的人被规定饮食，包括低动物蛋白，每天一到两份柠檬或橙汁，以及增加水果和蔬菜。

#在随机进行有限代谢评估的参与者中，一般饮食建议包括750-1000毫克/天的钙，100-120克/天的动物蛋白，草酸盐限制，增加纤维摄入量和“适度”钠摄入量。

功效结果

液体摄入的增加

两项试验发现，增加液体摄入量与结石复发（表 3) [13，18]。一项研究显示，受试者的饮水量随机分配至>2 l/d，5年不进行治疗[13]。那些被分配到高水摄入量的人发生结石复发的可能性显着降低（12% vs 27%，p = 0.008）。在第二项研究中，接受冲击波碎石术的受试者被随机分配到增加液体摄入量，以达到>2.5 l/d或2-3年不治疗[18]。在无结石的受试者中，8%的随机体液患者发生结石复发，而56%的患者未接受治疗（p <0.01）。在有残余结石碎片的受试者中，46%随机分配到增加液体的患者在随访时无结石，而18%的患者被分配到无治疗（p <0.01）。在两项试验的基线无结石的受试者中，液体增加可使复发风险降低61%（RR：0.39;95% CI：0.19-0.80）。

3.4.2. 软饮料摄入量减少 

一项试验对基线软饮料消费量为>160 ml/d的结石型男性进行的试验显示，在被随机分配建议戒除软饮料摄入或不干预3年（34% vs 41%，p = 0.023）的患者中，自我报告的、医生确认的肾绞痛发作减少[17]].两组的总液体摄入量相似。亚组分析发现，益处似乎仅限于基线时最常饮用的软饮料被磷酸而不是柠檬酸酸化的参与者。

3.4.3. 联合饮食 

三项试验评估了多组分饮食干预对减少复发性肾结石的有效性，并报告了相互矛盾的结果。一项研究显示，受试者被随机分配到动物蛋白含量低（56-64gm/d）、水果含量高、蔬菜和全谷物含量高、麸皮含量增加（每天0.25杯）和嘌呤含量低（75mg/d）的饮食中，或对照饮食2年[16]。两组人都被建议每天食用两份乳制品（或碳酸钙补充剂）和六至八杯液体。随机分配到多组分饮食干预的参与者中有30%经历了结石复发，而分配到对照饮食的参与者中有4%（p = 0.004）。在一项亚组分析中，在最符合低蛋白饮食建议的参与者中，结石复发的发生率似乎更高。在第二项试验中，受试者被随机分配到有限的代谢评估，包括一般饮食建议或广泛的代谢评估和定制饮食[15]。在接受广泛评估的参与者中，那些被确定为高钙尿症的参与者被分配了限制性动物蛋白和750-1000 mg / d的膳食钙。那些被确定为高尿酸尿症或高尿酸血症的人被分配为低嘌呤饮食，并限制在80 gm / d的肉制品中，每周1-2天无肉。那些被确定为高草酸尿症的人被分配了限制草酸盐摄入量，定期乳制品摄入量，柠檬和增加纤维摄入量的饮食。那些被确定为镁缺乏症的人被分配增加纤维，定期摄入乳制品和高镁矿泉水。那些被确定为枸橼酸低尿症的人被分配了动物蛋白有限的饮食，每天一到两份柠檬或橙汁，并增加了水果和蔬菜。一般饮食建议包括750-1000毫克/天的钙，100-120克/天的动物蛋白，草酸盐限制，增加纤维摄入量和“适度”钠摄入量。随机进行广泛评估和定制饮食的受试者复发性结石较少（6% vs 19%，p <0.01）;然而，对于任何代谢或定制饮食亚组，结果均未单独报告。在第三项研究中，男性被随机分配到高膳食钙（1200mg/d）、低动物蛋白（52 gm/d）和低钠（50 mmol/d）或包括低钙（400mg/d）在内的对照饮食5年[14]。建议两组每天喝2-3升水，并减少草酸盐的摄入量。20%的参与者随机分配到高钙，低动物蛋白和低钠的饮食中，有复发性结石，而分配给对照饮食的参与者中有38%（p = 0.03）。

3.4.4. 其他饮食干预 

没有试验评估改变钙、低钠、低动物蛋白、增加水果和纤维、低嘌呤、低草酸盐或增加钾的饮食的疗效，而与其他饮食改变无关。多组分饮食干预试验（见第3.4.3节）的结果表明，与一般饮食或低钙饮食相比，包括定期摄入钙在内的饮食可以降低结石复发[14，15]。在单项试验中，分配了包括低膳食钠摄入量[14]或低草酸盐[15]在内的多组分饮食的受试者比随机分配到对照饮食的受试者复发频率更低。包括低动物蛋白[14-16]、水果和纤维增加[15，16]和/或低嘌呤摄入量[15，16]的多组分饮食干预试验报告了与这些成分相关的混合结果。

3.4.5. 膳食补充剂 

两项评估膳食补充剂的试验显示，与对照治疗相比没有益处[19，20]。在一项试验中，将有肾结石病史且基线时有影像学结石的受试者随机分配到正虹吸提取物2.5gm茶中，每日2次，或随机分配到柠檬酸钾钠5-10gm，每日3次，持续18个月[20]。根据连续超声检查，两组18 mo时结石直径的平均年化减少率约为40%（p不显著）。在第二项试验中，根据X线和超声结果，至少有一例肾结石钙的受试者被随机分配到Niruri提取物胶囊，每日3次，或随机分配到安慰剂中，持续3个月[19]。在随机分配到尼鲁里叶绿素的受试者中，12%的受试者在研究期间通过了结石，而分配到安慰剂的受试者中有14%（p = NS）。此外，在研究结束时，超声检测到的结石的数量或大小没有组间差异。

3.5. 遵守指定的治疗

一项试验通过连续给予食物频率问卷来评估患者的依从性[16]，另一项试验通过重复的饮料摄入量问卷来评估患者的依从性[17]，第三项试验表示，大多数受试者对液体摄入的依从性良好，但没有提供支持数据[18]。6项研究评估了血液化学和/或尿液化学随访措施的依从性和/或对治疗的反应[13–16，19，20]，包括1项仅进行治疗末随访的试验[19]和2项根据中期生化结果调整补充剂量[20]或重复饮食咨询的试验[15]。

不良事件

3.6.1. 

试验的退出率平均为7%（范围：0-21%），2%的随机受试者因不良事件而退出（范围：0-10%，5项试验报告）。关于退出原因的数据很少。在一项研究中，在分配到低钙饮食的参与者中，有两人死亡，七人因高血压而退出;2名受试者选择高钙、低蛋白和低钠饮食，2人因随访而丧失，6人退出，3人不愿继续戒断，1人分别归因于卒中、痛风和高血压[14]。在第二项研究中，2名受试者（9%）因兴趣丧失而退出，5名受试者（20%）因疲劳和食欲不振而退出[20]。

3.6.2. 副作用 

只有两项试验报告了不良反应的数据[14，20]。一项研究显示，2%随机选择低蛋白、低钠和高钙饮食的受试者发生高血压，而分配到低钙饮食的受试者中，这一比例为12%[14]。在第二项试验中，没有分配到大花正虹吸管的受试者报告不良反应，而35%补充柠檬酸钠的受试者报告了疲劳或食欲不振。

4. 结论

我们对随机对照试验（RCTs）的系统评价发现，高饮水量可使肾结石复发的长期风险降低约60%，在基线软饮料摄入量高的男性中，减少软饮料消费可适度降低复发性肾绞痛的风险。一项试验的结果表明，当添加到增加的饮水量时，与低钙饮食相比，包括高钙，低动物蛋白和低钠的饮食可降低结石风险。其他多组分饮食干预试验的结果也表明，包括常规钙在内的饮食可能会降低复发风险，但不能进一步支持包括低钠在内的饮食的疗效，这些结果表明，较低的动物蛋白可能会增加结石复发的风险。此外，我们没有发现任何试验检查改变饮食中钙、钠、动物蛋白、水果和纤维、嘌呤、草酸盐或任何其他个体饮食元素的摄入对结石复发风险的独立影响。没有证据表明特定膳食补充剂对预防结石复发有益。不良事件报告很差。

我们发现，增加水或液体摄入量可预防复发性肾结石，这与观察性数据[6]一致，并且研究表明，体外和体内的尿液稀释可降低尿中磷酸钙、草酸钙和尿酸单钠的过饱和度[21]。增加液体摄入还可能通过增加晶状产物通过肾单位的转运来帮助预防肾结石，从而减少与潜在吸附表面的接触时间[22]。鉴于一致的获益结果，尽管只有两项试验，但似乎有足够的证据推荐有肾结石病史的患者增加液体摄入量，每日饮水量为>2升，或每日尿量为>2.5升。

试验发现，软饮料摄入量的减少显著降低了软饮料消费基线水平较高的男性（特别是那些仅由磷酸酸化饮料的男性）复发性肾绞痛的风险，这似乎不能用其他液体消费的补偿性增加来解释。两项大型前瞻性队列研究报告称，在调整总液体摄入量和其他因素的结果后，任何类型的软饮料消费均未增加肾结石的风险[23，24]。根据试验结果，可建议磷酸摄入量高（通过酸化软饮料）的肾结石患者尽量减少软饮料的消费，同时保持足够的总液体摄入量。

在既往的观察性数据中，据报道，膳食钙摄入量与肾结石风险之间存在负相关关系[5，6]。这种效应的拟议机制是，足够的膳食钙摄入量导致草酸盐在肠道中的结合，导致高草酸尿症的风险降低;然而，没有试验研究常规膳食钙对结石复发的独立影响。一项比较多组分饮食（包括 1200 mg/d 钙）与低钙饮食的试验报告称，结石复发显著减少。虽然第二项试验将定期或增加膳食钙作为多组分饮食的一部分，报告与接受一般饮食建议的组相比，结石复发风险降低，但一般饮食建议包括750-1000 mg / d的膳食钙，因此两个治疗组都被分配了每日钙摄入量大于其平均基线摄入量的饮食。此外，治疗期间实际膳食钙摄入量未见报道[15]。因此，第二项试验的结果可能不能归因于膳食钙摄入量，或者相反，观察到的结局差异低估了常规膳食钙摄入量相对于较低钙摄入量的益处。虽然饮食钙有益作用的试验证据是有限和间接的，但有肾结石病史的患者维持至少规律的膳食钙摄入量似乎是合理的。由于构成不同多组分饮食干预试验的单个元素是异质的，并且其结果在某些方面存在冲突，因此应谨慎得出有关其降低结石复发风险的有效性的结论。例如，在一项试验中，与低钙饮食相比，常规饮食钙、低钠和低动物蛋白的受试者结石复发的风险较低。由于两组都被建议增加水分并减少草酸盐摄入量，因此观察到的治疗益处似乎是这些共同治疗的任何益处的补充;然而，降低钠和/或动物蛋白摄入量对这些结果的具体影响尚不确定。尽管高钠摄入量会增加尿液pH值和尿钙排泄，并减少尿柠檬酸盐[25]，但在观察性研究中，与结石风险增加的关联不一致[5，6]，并且没有其他试验研究降低饮食中的钠对结石复发风险的影响，即使与其他饮食改变相结合也是如此。因此，目前尚不能得出饮食限钠对预防结石复发的疗效的结论。第二项多组分饮食试验，其中两个治疗组都被分配了增加的液体摄入量和膳食钙，结果显示对照组的复发风险较低，而分配到动物蛋白含量较低，水果，全谷物和麸皮以及嘌呤含量较低的参与者的结石复发风险要大得多。尽管数据显示动物蛋白含量降低对尿液成分有有利影响[26-28]，但在观察性研究中，动物蛋白摄入量与结石风险之间的关联并不一致[5，6]。根据随机试验的结果，目前尚不清楚动物蛋白含量低的饮食在联合使用时是否会d.随着水量的增加和规律的膳食钙的摄入，减少，对结石没有影响，甚至会增加结石复发的风险。在第二项试验中，无法确定添加增加的水果，全谷物，麸皮和减少的嘌呤是否增加了结石复发的风险，但目前没有足够的证据支持将它们纳入饮食中以降低结石复发的风险。对于第三项多组分饮食试验，由于它仅报告了分配给综合代谢评估和定制饮食的组与有限评估和一般饮食之间的比较的总体结果，因此无法区分任何特定饮食元素或多组分饮食的有益或不利影响，总体或任何代谢亚组。其他试验的不一致结果表明，并非所有综合代谢评估和定制饮食成分都可能有助于降低复发性结石风险。

关于补充剂疗效的随机对照试验数据很少，两项符合条件的试验均未表明其获益。尽管观察性研究的混合结果表明，补充钙可能会增加结石复发的风险[5，6]，但我们没有发现与对照组相比，将肾结石受试者随机分配到钙补充剂中的随机对照试验，以预防复发性结石。一项关于钙补充随机对照试验的系统评价（主要针对老年妇女进行，用于预防骨折或骨质流失）报告称，在分配到补钙的女性中，结石事件的发生率没有增加[29]。

目前的评价受到现有证据的限制。首先，患者群体的异质性、治疗干预和复发性结石确定方法阻碍了我们比较试验的疗效结局以及解释特定个体饮食元素和多组分饮食的明显混合结果的能力。其次，虽然一项试验测试了广泛代谢评估和定制饮食与有限评估和一般饮食的一般策略，但没有试验评估任何特定代谢亚组中饮食、液体或补充剂干预与对照的疗效，例如在高草酸尿症、高尿酸尿症或高尿酸血症或高钙尿症患者中。第三，大多数试验的规模较小，限制了对疗效估计的信心。第四，报告的不良反应数据很少，尽管相对较低的戒断率表明干预措施是耐受的。最后，试验主要在钙结石的年轻男性中进行，因此结果对其他患者群体的推广性尚不确定。

总之，这项随机对照试验系统评价的证据表明，高饮水量可降低复发性肾结石的风险，减少软饮料摄入量可预防软饮料消费基线水平高的男性的复发性绞痛。有限的数据表明，定期膳食钙可能提供额外的益处。关于其他饮食干预的数据尚无定论。需要未来的试验来更好地澄清减少动物蛋白，钠或草酸盐的膳食摄入量以及增加膳食钙，钾或水果和/或纤维的摄入量是否有额外的益处。应就临床上有意义的终点的定义寻求共识，以便使疗效结局在各试验中标准化。应更好地跟踪不良反应和患者依从性，以提供有关潜在实施被证明是有效的疗法的额外见解。

打赏