【专访邢金良教授】细读肿瘤精准诊疗中标志物/先进技术等转化前沿及难点突破

2022年5月17日，空军军医大学邢金良教授、黄启超教授团队联合在线发表了揭示肿瘤线粒体DNA调控区突变特异性进化模式的研究成果，并报道了肿瘤组织中mtDNA调控区突变存在三种进化模式：放松、适度及严格筛选模式。这些模式的形成与mtDNA调控区高变区（hypervariable segment，HVS）及非高变区（non-HVS）重链上C>T突变的比例显著相关。而不同筛选模式下HVS及non-HVS突变对线粒体拷贝数、代谢及患者预后的影响存在肿瘤特异性，其中non-HVS突变与适度筛选模式下的肝癌及肾癌的患者不良预后显著相关。

特此，P4组委有幸于11月25-26日，北京，P4 China 2022（第六届国际肿瘤精准医疗大会）会前邀请到空军军医大学肿瘤生物学国家重点实验室PI，中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会主任委员邢金良教授分享他在肿瘤生物标志物与线粒体研究领域的最新进展与思考。 

邢金良教授，空军军医大学肿瘤生物学国家重点实验室PI，基础医学院生理与病理生理学教研室主任，博士生导师，美国M.D.Anderson癌症中心及托马斯杰弗逊大学访问学者。研究方向：肿瘤线粒体生物学及肿瘤标志物相关研究。以负责人承担国家自然科学基金重点国际合作项目等各类课题20余项。以第一和通讯作者发表SCI文章77篇。授权和申报国内及国际发明专利6项。先后获原总后勤部科技新星、陕西青年科技奖、中国抗癌协会科技奖一等奖、陕西省自然科学一等奖等国家及省部级科技奖励。并获教育部新世纪优秀人才、陕西省中青年科技创新领军人才、陕西省“特支计划”科技创新领军人才等计划资助，获评中国肿瘤青年科学家奖，入选国家百千万人才工程。现任中国抗癌协会常务理事及中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会主任委员。

P4组委：

您在肿瘤生物标志物等研究转化领域有丰富经验与成果，那首先也想请您简单谈谈肿瘤防治工作目前还面临着哪些瓶颈？肿瘤标志物研究及临床转化还有哪些挑战？

邢主任：

肿瘤的防治任务目前仍然十分繁重。从2022年美国肿瘤发病率的流行病学统计来看，全球肿瘤发病率仍然是处在较高水平。在我国，近两年随着人们生活方式和经济生活水平的改变和提升，有一些特定类型的肿瘤如：前列腺癌，大肠癌，乳腺癌等发病率也逐渐呈现出上升的趋势。随着早期诊断/早期筛查比例的增加，确诊的肿瘤患者也呈现出上升的趋势。对于我们国家来讲，在十四五期间肿瘤的防治工作仍然是卫生医疗领域工作的重点。

现在肿瘤防治的新理论和新技术在不断取得进展，但因肿瘤病因的复杂性以及遗传因素、环境因素、心理因素等各种复杂因素的影响，肿瘤的发病机制仍然是不十分明确。肿瘤发病原因的复杂性指导我们基于肿瘤发病的原理去进行相应的预防工作，但相关工作相应的也会受到技术和理论发展的限制，因而在肿瘤防治的过程当中，我们面临的第一大问题是肿瘤的病因过于复杂，发病机制不清楚，缺少有效的预防办法。

从肿瘤诊断角度来讲，随着新技术的不断涌现，肿瘤的诊断水平在不断提升，我们通过不同的诊断技术确诊和在早期发现肿瘤患者有了非常大的进步，但很多情况下肿瘤在早期时症状是不明显或者没有症状的，这也会导致患者没有及时早期筛查，没有及时的就诊，导致恶性程度较高的肿瘤在医院确诊中已经到达了晚期，给后续的治疗带来了更大的挑战。

因此肿瘤的早期诊断是关键，早期诊断在没有症状的情况下对技术的要求是较高的，虽然我们的技术已经取得了非常大的进步，但仍需要更加先进更加特异灵敏的肿瘤早期诊断技术。

从肿瘤治疗的层面来讲，因肿瘤的异质性，不同的人即使患有相同类型的肿瘤，也存在着较大的差异性，另外不同的人对于治疗方式的反应也存在着很大的差别，这也是肿瘤精准治疗在这几年深入人心的原因。

肿瘤的精准治疗是肿瘤治疗领域的研究重点，同时也是临床进展最快的领域，很多肿瘤靶向治疗药物，肿瘤免疫治疗药物在不断地被研发并应用临床，这些都改善了肿瘤治疗的疗效并提高了预后效果，但因为肿瘤的患者之间和肿瘤的类型之间存在着巨大的异质性，导致在实施个体化和肿瘤精准治疗过程当中依旧缺少足够特异灵敏用来指导治疗的标志物。

如果想要想实现个体化治疗必须要有个体化治疗的标志物，并用个体化治疗的标志物来选择用药。现在的研究还是需要不断积累数据，不断探索更多更有效的个体化治疗标志物，在肿瘤精准治疗方面，我们还是缺少一些个体化指导用药的新型标志物，这也导致我们在肿瘤治疗上以及疗效的提升上存在着瓶颈。

另外肿瘤的复杂性导致肿瘤治疗需要更多的新靶点，但肿瘤的机理不清，病因不明，导致在新靶点的发现以及靶点发现的数量上也是不多的，所以在新靶点的药物研发中我们也面临着相应的技术上的挑战。

肿瘤标志物在防、诊、治、以及预后评估和疾病进展的监测方面都有着非常重要的临床应用，肿瘤标志物的研究随着技术的进步在不断的在取得进展，随着液体活检技术的提升，也给肿瘤的早期筛查和早期诊断带来了巨大的机遇。

越是早期，对标志物的发现和对标志物的特异性和灵敏性要求也就越高，基于测序、基于质谱、基于各种多组学的特征去筛选早筛早诊标志物的研究进展很快，但是一些早筛早诊标志物的特异性和灵敏性还需要极大的提升。另外很多早筛产品的价钱仍然比较高昂，在费用上也需要进一步降低，技术的复杂性也需要进一步的简化，如果技术太复杂，对人员的操作要求太高，那么在临床应用和临床转化方面也需要进一步的进行人员培训。最终目的是使这些新型标志物在临床应用当中价钱便宜，使用简单，结果解读容易，对从业人员的要求降低，从而达到更广泛的应用。

P4组委：

您在肿瘤线粒体生物学有丰富的研究经验，也想请您谈谈线粒体生物学在肿瘤筛查/研究中的最新进展，以及未来线粒体等多组学研究对于肿瘤诊断和预后的临床价值？

邢主任：

我们的实验室长期从事肿瘤线粒体生物学相关的研究工作，在这领域主要是有两方面的工作：一方面是围绕线粒体功能异常与肿瘤发生发展之间的关系开展相关的基础研究工作。另一方面是围绕着线粒体基因组，以及线粒体基因组的复制和转录形成线粒体自己的转录组。

线粒体的基因组可以发生甲基化，所以有线粒体的甲基化组，另因线粒体的基因组，有自己有独特的复制，转录和翻译，也就使线粒体的基因组存在着多组学的研究技术方法。

线粒体的基因组容易突变，所以它的线粒体的基因组的数量，拷贝数变异，在各种疾病当中也会发生显著的变化。我们可以利用肿瘤细胞当中线粒体基因组的拷贝数变异、突变、甲基化修饰、以及它释放到血液当中肿瘤来源的线粒体DNA特点来开展肿瘤的早期筛查、诊断和指导治疗工作。

在这几年，我们也建立了线粒体DNA相关的精准检测技术，包括对线粒体DNA拷贝数变异和突变进行检测，以及如何来识别肿瘤来源以及线粒体的突变，如何建立肿瘤来源的线粒体DNA，基因组转录组、甲基化组、这样的多组学特征分析技术，并利用这样的技术实现肿瘤早期筛查，早期诊断以及治疗和疗效的监测，并用以指导预后。

我们这几年的研究发现：肿瘤细胞线粒体DNA基因有自己独特的拷贝数变异/突变和甲基化修饰的特征，因此结合这几个组学层面的特征分析对于未来肿瘤的诊断和治疗的监测等会有潜在的巨大的临床应用价值。

P4组委：

最后也想请您谈谈对目前肿瘤精准医疗行业发展的看法与思考？肿瘤精准医疗领域哪些值得持续关注的技术或重点突破方向？如何加速临床/科研与产业端合作来共同推进精准医疗落地？

邢主任：

肿瘤精准治疗也叫做肿瘤的个体化治疗，肿瘤的精准治疗对于提高肿瘤患者的预后有着重大的临床应用价值，同时在个体化治疗领域，企业界围绕肿瘤早筛早诊、肿瘤治疗的药物选择、以及预后评估等方面做了大量工作。

国内新兴技术企业在肿瘤早筛的液体活检新技术/新方法/新标志物等领域虽然有了很大的进展，但在早筛产品的特异性、敏感性、费用、检测速度、以及早筛产品在转化应用过程中对人员要求等各个方面仍存在着瓶颈。

企业的第三方实验室开展了很多的检测服务，而在医院当中，相关检测服务的开展速度还是较慢的，也希望产业界针对刚才提到的问题进一步推进研发工作，从而实现早筛产品在未来更加广泛的应用。

针对靶向治疗药物、免疫治疗药物的标志物检测依然是行业的热点，众多的基因检测公司在开发伴随诊断相关的产品，医院也成立了分子诊断中心以开展伴随诊断的检测，同时药品监督管理局也批准了很多伴随诊断相关的试剂盒，这些试剂盒在临床治疗当中也发挥了重要的作用。

高通量的新一代测序技术在不断的发展，测序的成本越来越低，测序的通量越来越大，测序的准确性和敏感性都在逐渐提高，无论是二代测序，还是三代测序都是发展的重点，需要我们持续的关注。同时随着技术的突破，关于微小病灶残留的复发监测方向也是目前研究的热点和重点。

最后关于如何加速临床/科研与产业端合作来推进精准医疗落地的问题，这是国家十四五规划和国家在技术转化方面的政策，总而言之都是在关注创新技术产业化落地的问题。这个问题需要政府政策的支持以及大专院校，科学院所、企业研发中心等科研单位与医院及其临床医生紧密的合作。在合作当中不仅要利用临床上拥有大量病人资源的优势，同时也要密切关注临床层面真正的需求，只有这样才可以在开发过程当中做到有的放矢。另外产业界在技术提升，在商业化模式方面仍然需要更加深入的改进以及更加有效的提升，只有实现医疗、研发、企业、政府这四个方面的密切合作，才可以实现让更有效的精准医疗产品落地，从而使更多的患者获益。

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