卒中预警综合征

前言

卒中预警综合征(SWS)是一种不常见的短暂性脑缺血发作(TIA)，呈反复发作，逐渐加重的形式，具有极高进展为继发梗死的风险。与此相关的卒中通常局限于皮层下结构和腔隙。根据其位置，如果涉及大脑中动脉和前动脉缺血，则称为内囊预警综合征（SWS），如果后循环受到影响，则称为脑桥预警综合征（PWS）。

Fisher和他的同事在1965年首次描述了与SWS相一致的病例。在上述回顾中，50例患者中有30例在卒中前有短暂的偏瘫发作。Donnan等人在1988年创造了内囊预警综合征这个术语，用于在几秒钟到几分钟内戏剧性地出现短暂局灶性神经缺损并在50%以上的病例中出现内囊相关卒中的患者。20 多年后，“脑桥预警综合征”的定义是指出现与 CWS 一致的症状但脑桥区域已确定梗死的患者。

在首次描述 SWS 五十年后，SWS 的管理仍然是个谜。由于缺乏有关其机制的信息，可用的治疗策略有限，并且在临床指南中没有明确描述。此外，虽然在之前的研究中，这种疾病与良好的功能结局相关，但它的刻板和复发性使患者和临床医生都感到痛苦。在这篇系统综述中，我们将探讨与SWS相关的流行病学、临床特征和机制，以更好地理解治疗策略。此外，本研究将揭示与其独特病理生理有关的神经影像学特征。最后，我们还旨在强调静脉溶栓在预防波动复发和改善临床结果方面的作用。

病例1 

一位既往有高血压病史的 75 岁男性，因反复发作右侧脸部及右侧肢体感觉运动障碍3次就诊急诊，症状每次持续3- 10 分钟后可自动缓解。他不抽烟也不喝酒，定期服用氨氯地平。查体除了血压为 170/80 外，其他血流动力学指标稳定，就诊时症状完全消失。首次头颅 CT平扫 (NCCT) 和 CT 血管造影没有看到明显的梗死和血管狭窄或闭塞，服用阿司匹林和氯吡格雷各 30mg。指数事件后24小时内的后续MRI未显示任何急性脑梗死。在双重抗血小板和高剂量他汀类药物治疗监测3天后，症状无复发。出院三天后，以类似的症状再次就诊急诊。在发病 6 小时后进行评估时，右上肢和下肢共济失调性偏瘫，NIHSS 为 4 分。NCCT、CT 灌注和 CT 血管造影未发现大血管狭窄或者闭塞。因为就诊时发病时间超过6小时，没有静脉溶栓。给予维持肝素化 48 小时和阿司匹林单药治疗。第二次入院后 24 小时的 MRI 显示脑桥左侧份区域梗死（图 1a 和 b）。双抗治疗三周后改为阿司匹林和阿托伐他汀维持。由于严重的共济失调需要住院康复，出院时 MRS评分为 4，三个月后改善为 MRS 评分为1。

图 1. a 和 b。DWI 和 ADC 图，分别显示脑桥左侧份急性脑梗死。 

病例2

一名既往体健的 64 岁男性因急性发作性构音障碍、口角下垂和右侧肢体无力就诊急诊科。在此之前，同一天出现了四次类似症状，持续几秒到 15 分钟，相隔一到两个小时。就诊时 NIHSS评分为6分，血压偏高。将血压控制在再灌注范围内后，给予静脉阿替普酶溶栓。tPA 后 24 小时观察到症状非常轻微的改善，NIHSS 评分为5分。就诊后一天， MRI 显示左侧内囊区域急性脑梗死（图 2a 和 b）。在溶栓后 24 小时开始服用双重抗血小板药物，同时服用阿托伐他汀 80 mg和培哚普利 5mg。出院时 MRS评分为 3分 ，接受了住院康复治疗。阿司匹林和氯吡格雷双抗治疗三周后改为阿司匹林单药治疗。随后康复 2 周后以轻微肢体功能障碍出院，90 天后 MRS评分为 1分。

图 2. a 和 b。DWI 和 ADC 图，分别显示左侧内囊区域急性脑梗死。

方法 

2021年11月27日至30日以PRISMA引导对 Pubmed 文章搜索，检索关键词为：内囊预警综合征；脑桥预警综合征；卒中预警综合征；早期复发性 TIA；波动性性TIA 和进展性TIA。还对个别书目进行了手工检索。本综述只收录了过去30年发表的英文文章。两名作者(CS和AC)独立审阅了文章，冲突通过协商一致解决。

以下标准用于定义卒中预警综合征：

1) 影响面部、上肢和下肢刻板的感觉运动症状，没有相关的皮层受累 

2) 在 7 天内出现不止一种复发症状和

3) 事件不能由其他原因解释其他神经系统诊断（即癫痫、偏头痛等）。该研究仅包括超过五名患者的研究。 

结果

最初的搜索中总共纳入了539项研究，删除重复后剩余461篇文章。在排除摘要和标题后，只有54篇全文文章被审查。本综述仅纳入12篇文献，共493例患者。大多数被排除在外的文献主要是评论、病例报告、不符合既往定义的标准的描述，以及用非英语编写的。尽管尝试与作者联系，但由于无法获得全文手稿，因此未收录一篇文章。图 3 总结了 PRISMA 图中的搜索过程。总体而言，文章的质量是公平的，大多数是案例系列以及回顾性和前瞻性观察研究。表 1 总结了研究中包括的患者的特征。

图 3. PRISMA 研究选择和纳入过程流程图

表 1 卒中预警综合征患者的特征

定义和流行病学 

SWS是复发性TIA的一个亚型，但由于其特征症状表现为孤立的纯运动或感觉运动事件，不累及皮层，因此认为是不同的。对 SWS 的初步研究将这种现象定义为 1) 超过三次短暂的局灶性神经系统事件；2) 涉及皮层下区域的临床症状和 3) 在 24 小时内发生。根据这个定义，SWS 的发生率估计为所有 TIA 的 4.5%。另一方面，Paul等人使用内囊预警综合征(CWS)来描述在一次指数性TIA事件后7天内发生多次运动腔隙性TIA的患者，无论卒中发生在前循环还是后循环。或者称为复发性运动腔隙综合征，符合此定义的SWS出现在1.5%的TIA患者中。此外，其他研究也强调了具有刻板性的复发，报道其发生率在 1.8% 和 3.3% 之间，具体取决于事件是分别发生在 3 天还是 7 天内。

以前的文献使用术语 CWS 来描述涉及大脑中动脉和前动脉区域的缺血事件，而 PWS 通常涉及后循环。在本次讨论中，我们将 SWS 定义为在指数 TIA 后 7 天内发生的影响面部、上肢和下肢的复发性、刻板性的感觉运动症状，而没有相关的皮层受累。“波动性腔隙性梗死”可能是这种情况的同义词，突出了涉及皮层下结构的缺血复发的刻板发作。另一方面，“进展性”TIA 可能包含更广泛的类别，可能涉及皮质，通常大动脉受到影响。

SWS的流行病学还没有很好地阐明。男性受影响的总体比例更高，为60.3%，这也可能反映出男性卒中危险因素的总体优势增加。通常发生60岁左右，高血压、血脂异常、吸烟和糖尿病等传统危险因素一直占主导地位（图 4）。其他不太常见的危险因素包括既往卒中和心房颤动。根据 TOAST分型，小血管病 (SVD) 似乎是最常见的病因。Renom 及其同事报告说，在 42 例确诊的 SWS 病例中，73.8% 患有小血管疾病。在早期的研究中，SVD的发生率为36%，而在11例患者中有8例为SVD。然而，一项基于人群的研究显示了不同的趋势，只有14.1%的病例描述了这种病因。然而，在一项基于人群的研究中说明了一种不同的趋势，其中仅 14.1% 的病例描述了这种病因。与不同的研究一致，大动脉粥样硬化是少数，发生在 5-17% 的病例中。具体来说，在所有CWS病例中有9.5 - 13.3%的病例有颈动脉狭窄，而在11例PWS病例中有2例出现基底动脉狭窄。不出所料，心栓塞机制最少，为4-12.9%。

图 4 脑卒中预警综合征患者的危险因素

大多数患者出现轻度至中度症状。然而，一个重要的临床特征是其短暂进展性。局灶性神经功能缺损的发生时间平均不到一小时，与单事件 TIA 相比，通常持续时间更短。Donnan及其同事报告说，CWS 的特点是平均 6 分钟到超过 3 -4 小时的神经系统事件发生。其反复发作和刻板的性质使其难以与局灶性癫痫发作区分开来。发作次数从每天少于5次多于10次不等，通常发作周期为7天。在一项涉及 72 名确诊 CWS 患者的研究中，据报道，在症状完全消失或发生缺血事件之前，平均发生了 5 次症状。然而，Makita 及其同事报告了一个在 7 个月内发生 50 多次 TIA 的病例。

SWS患者可出现感觉运动症状，反映其皮层下位置影响前、后循环的小穿支血管。最常见的表现是纯运动综合征，包括偏瘫、偏身轻瘫、共济失调性偏瘫和构音障碍。涉及面部、上肢和下肢分布的感觉和运动混合症状并不少见，而单独的感觉症状和构音障碍则较少报道。

卒中定位

在超过50%的SWS患者中，进一步检查确诊为脑梗死。一般在内囊或脑桥水平影响皮层下区域的锥体束。在CWS中，缺血通常涉及到颈内动脉循环的穿支血管，而PWS则影响基底动脉的穿支血管。小血管血栓形成导致深部白质束梗死。

内囊区域走行皮质脊髓和皮质脑干束，是CWS中最常见的梗死区域。这个重要结构的血管供应主要由MCA的一个分支豆纹动脉供血，供应整个内囊的上部。此外，内囊的后肢还由脉络膜前动脉(起源于颈内动脉)、Heubner返动脉(起源于大脑前动脉)和丘脑穿通动脉(起源于基底动脉)供血。虽然MCA穿支血管是最受牵连的血管，但也有报告称后述三支血管血栓形成，并伴有复发的感觉运动性TIA的临床症状。

供应幕下锥体束部分的桥脑穿支的梗死也可能导致与SWS一致的综合征该区域的卒中通常归因于在基底节水平供应皮质脊髓束、皮质延髓束和脑桥小脑束的基底动脉旁正中穿支的闭塞性疾病。临床表现的严重程度可能取决于梗死的区域，脑桥上部的病变可能不像锥体束纤维汇聚的脑桥下部那么严重。内囊和桥内侧区侧支循环的缺乏使其易受缺血性损伤。

机制

SWS 的确切病理生理学尚不清楚。随着复杂和动态影像学方式的出现，人们提出了各种理论来解释其复杂的病理生理学

图 5 总结了与 SWS 相关的潜在机制。

图 5. 卒中预警综合征的发病机制

小血管病

脑小血管病包括影响大脑末端动脉、小动脉、小静脉和毛细血管的病理过程。动脉端和小动脉的脂质透明质变性是与SWS发生有关的最经典和最广泛接受的理论。这包括炎症细胞沉积和远端血管微动脉粥样硬化形成，由血管危险因素如高血压、血脂异常、糖尿病和衰老导致的。在SWS中，这些缺乏侧枝的流动受限的远端血管使其有继发于血流动力学改变或微血管病理过程进展的缺血风险。SWS的复发性可能是其缺血易损性的表现，其结果是对缺血缺氧变化的自动调节能力受损。

并非所有早期复发性 TIA 患者都会发生卒中。以前的研究表明，与没有既往 TIA 的患者相比，复发性 TIA 患者随后发生腔隙性梗死的预后更好。Kim及其同事在 CWS 中提出了“缺血耐受”的概念，其中脑血管系统对短暂的缺血事件变得更加耐受，从而使其免受脑梗死。在动物研究中，这种短暂的、非致命的缺血性应激可能导致基因表达的改变以及随后的蛋白质和细胞代谢，从而产生神经保护作用。光谱学研究还证实，缺血耐受可改善氧代谢，为缺血性和卒中后损伤提供神经保护。

这一机制也强调了为什么SWS患者在溶栓后仍持续经历症状波动。这可能是由于腔隙性梗死(小血管疾病的最终结果)中没有明确的血栓所致。脑微血管对血压波动的不稳定性在研究中也很明显，描述收缩压骤然升高在腔隙性卒中患者比非腔隙性卒中患者更明显。此外，在指数事件发生后一周内的血压变化也可能有助于在这一时间段内缺血事件的复发。

血流动力学不稳定

另一种可能解释 SWS 独特属性的机制是血流动力学不稳定。Lalive 及其同事描述了 6 名感觉运动症状波动的患者，这些患者随后出现了内囊或脑桥旁正中区域的卒中。在该队列中，注意到在所有患者中，神经功能缺损的波动与血压下降同时发生，而在实施了血压升高策略的患者中观察到症状有所改善。这种血流动力学不稳定性的概念也体现在中度至重度颈动脉狭窄(CAS)患者出现低血压前的短暂神经事件中。Ruff 及其同事指出，在既往患有 CAS 的高血压患者中，在同一血管区域内复发性 TIA 之前，平均血压下降 25-35 mmHg。在 10 名椎动脉和颈动脉显着狭窄并伴有波动的神经系统症状的患者中也观察到了同样的结果。作者得出结论，慢性狭窄导致自动调节功能受损，使小血管远端易受血压波动的影响。虽然这一机制是可能的，但文献中描述的大多数SWS患者没有明显的大血管疾病。然而，各种血管危险因素可能会破坏大脑的自我调节，削弱对血流动力学变异性的耐受性，使患者在低血压阈值时容易发生缺血。

动脉到动脉栓塞

血栓栓塞是导致 SWS 反复发作和逐渐进展的另一种假设机制。在一组在7天内出现3次以上TIAs的严重CAS患者中，发现了斑块不稳定的特征。在大多数患者中，斑块被描述为被覆盖的血栓和碎片形成溃疡。超过 30% 的 SWS 患者也发现了斑块增大，这也可能提示易损斑块。

也有超声证据证明微栓塞可预测指数性TIA后的早期缺血复发。栓塞信号来源于颈动脉、主动脉弓或其他动脉远端。各种报道的大脑中动脉狭窄和夹层患者的表现也与SWS一致。动脉间栓塞是一种已知的现象，可以解释与大动脉狭窄相关的TIAs逐渐加重。然而，我们在这篇综述中注意到，大多数SWS患者没有表现出主要的血管闭塞性疾病。即使在非狭窄的易损斑块中，也有可能在发生微小栓塞。这可以通过经颅多普勒检测到微栓塞信号，抗血小板治疗后这些信号明显减少。

梗死灶周围除极化

缺血代谢产物的积累也可能引发短暂的梗死灶周围去极化，这也可能解释了CWS的波动现象。已经证明梗死灶周围去极化会导致缺血半暗带的短暂能量衰竭，这是由梗死核心释放的神经毒性化学物质引起的。有证据表明，这种现象是由供需错配后的缺氧和低血压引起的。使用血栓栓塞小鼠模型，实验研究表明，梗死周围组织反复自发去极化，这并不一定转化为缺血性核心的扩张或神经影像学上的永久性改变。也有证据表明，在Sprague-Dawley大鼠中，这种神经生理衰竭与短暂的神经退化和更糟糕的神经结局有关。在动物模型中，已经证明腺苷、葡萄糖、糖原和乳酸等生物标志物与缺血半暗带中的自发扩散抑制相关，但需要在人体研究中进一步阐明。TIA 患者的光谱研究也可能支持这一概念。TIA 患者在指数事件发生后三天内观察到在有症状的半球中观察到的 N-乙酰天冬氨酸 (NAA)/胆碱显着增加和 NAA/胆碱比值降低。然而，临床研究对于确定这些代谢变化是否与 SWS 患者的波动症状相关是必要的。

神经影像学

SWS是TIA的一种独特形式，并发梗死的风险非常高。在这篇综述中，共有317例患者有可用的神经影像学信息，73.8%的患者发生了梗死，大部分是通过MRI确诊的。表2总结了本研究纳入患者的神经影像学特征。在220例患者的5项研究中可获得NCCT的数据，只有15%显示明确的梗死。这突出了MRI的作用，增加了卒中的诊断率和确诊率。

表2 卒中预警综合征患者的神经影像学特征和治疗结果

MRI 技术有助于临床医生进一步评估与 SWS 相关的结构特征。弥散加权成像(DWI)和表观弥散系数(ADC)图可以在95%以上的病例中发现缺血性病变，特别是在超急性至急性期。在我们的研究中，我们发现在267例急性期或症状期进行MRI检查的患者中，78.2%有异常DWI信号。有趣的是，部分TIA患者在无症状期出现DWI异常信号。既往的研究表明，即使在患者表现出满足TIA标准的短暂体征的情况下，2.48%的患者可出现影像学上的相关梗死。

前循环区域最常见的梗死区域包括内囊（34.9%）和基底节区（10.5%），而较少受累的区域是放射冠（7.1%）和丘脑（5.0%）。在椎基底动脉循环中，大多数报道脑桥旁正中区域缺血，而不常见的区域包括中脑、丘脑和小脑。

初始血管造影研究，如 CT 血管造影 (CTA)、经颅多普勒 (TCD)、颈动脉多普勒扫描 (CDS) 和磁共振血管造影 (MRA) 也是 SWS 患者重要的神经影像学工具。使用这些方式的血管成像在 72-100% 的病例中没有报告任何闭塞或狭窄。在9.5-13% 的已知 SWS 中，最常见的血管造影异常是颈动脉狭窄。然而，其他研究报告了夹层、血管炎和血管延长扩张的证据。有趣的是，一项在自发改善脑缺血后神经系统恶化期间使用 TCD 的研究在超过一半的病例中出现了正常的结果。

虽然在SWS中很少有限制血流斑块的报道，但高分辨率MRI技术提供了有关血管壁和相关斑块原位形态学特征的更可靠的信息。Xu及其同事证明 CWS 和非复发性TIA 患者之间斑块形成的发生率没有显著差异。通过使用T2WI-FSE黑血技术明确区分血管腔和血管壁边界，发现斑块在 CWS 患者的 MCA 上壁边界更突出。研究认为该区域的斑块有增加的倾向，闭塞穿支动脉导致后续的梗死。另一方面，他们发现在位于血管壁的斑块中可以更明显地看到对比度增强-这可能反映了斑块的不稳定性程度。然而，关于 SWS 斑块形态的研究仅限于包含少量人群的观察性研究。未来的前瞻性试验对于得出适用的结论是必要的。

治疗

迄今为止，在 SWS 的管理方面没有具体的指导方针。由于其病理生理学尚不清楚，因此所讨论的疗法是否会改变疾病的自然史也存在不确定性。此外，到目前为止，大多数现有证据都在病例报告和病例系列的范围内，只有有限数量的回顾性研究才能对适当的管理方案做出任何有意义的推断。管理的最重要目标是在临床波动期间预防梗死，但在实现这一目标方面存在治疗异质性。

血压管理

由于推测血压波动和间歇性低灌注为SWS的发生机制，急性脑卒中升高血压以维持脑血流量的理论存在争议。在急性缺血性卒中患者中，已经证明维持平均动脉压在110 - 130之间可防止神经系统恶化，这与极低和极高的收缩压与短期和长期预后之间的u型关系一致。病例报告中描述了几种策略。Marulanda 及其同事采用允许性高血压策略，将 SWS 患者的 SBP 维持在 150 mmHg 以上，改善了神经功能缺损。另一方面，之前已经探索过在最初24-72 小时内使用血浆扩张剂（如葡萄糖和生理盐水）策略，但并未证明对改善神经功能波动有益。另一项研究表明，在接受血管加压药治疗的六名患者中，只有一名患者的症状波动有反应。这些方法旨在保持侧支循环的充分性并保持缺血半暗带有足够的血流。然而，由于穿支动脉区域缺乏侧支循环和明显的缺血半暗带，腔隙性卒中的获益仍然值得怀疑。

溶栓治疗

关于溶栓治疗获益的证据好坏参半。表 2 总结了接受和未接受静脉再灌注的患者的临床结果。在我们的审查中，有 55 名患者接受了静脉溶栓 (IVT) 治疗，而 200 名患者没有接受静脉溶栓，而是接受了抗血小板、抗凝或两者结合的治疗。其中35例接受了IVT, 73例在3个月时没有随访数据。在这一时间段内，接受IVT治疗的患者中有63.6%的患者获得了良好的预后(MRS为2及以下)，而非IVT队列中的这一比例为87.0%。此外，全身性溶栓并没有改变DAPT的疗效，没有报告有症状的出血性并发症。

关于 IVT对SWS症状波动影响的数据也有限。由33名溶栓患者和79名非溶栓患者组成的两项研究报告了干预后复发的数据。其中，tPA组和非TPA组分别有 57.5% 和 48.1% 报告了复发。该数据表明 tPA 在预防复发方面没有优势，这在其他研究中也一致，即 10.2% 的接受 IVT 的患者可能有波动的过程。这可能是由于tPA对腔隙综合征患者的疗效存在冲突。另一方面，在那些神经功能缺损迅速缓解的患者中，溶栓预防了进一步的神经功能恶化，没有出现症状性出血的额外风险。

抗血小板剂和抗凝剂

有强有力的证据表明双重抗血小板治疗 (DAPT) 在减少轻度卒中和高危 TIA 患者的卒中复发方面的有效性 ，然而，关于选择抗血栓治疗用于SWS和随后的卒中二级预防的证据有限。既往的研究表明，DAPT 可以减少SWS的临床波动并改善结果，但它可能无法完全预防梗死。在少数病例中，肝素抗凝与抗血小板治疗联合使用，但尚未证明这对预防后续梗死有好处。在接受DAPT治疗的患者中，无论是否接受溶栓治疗，均未观察到有症状的出血性并发症。

局限性和未来方向

迄今为止，尚无涉及 SWS 患者的随机对照试验。因此，仅纳入5例以上的观察性研究和病例系列。回顾性设计和接受 IVT 与抗血栓治疗的 SWS 患者数量相对较少，无法证明它们对结果的明确影响。因此，这些发现需要在前瞻性对照试验中得到证实，以更好地了解其治疗效果和不良反应特征的任何差异。

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