苯磺酸瑞马唑仑用于ICU术后患者的镇静：一项I期、开放标签、剂量探索研究

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发表日期：2022年9月28日

医院：华中科技大学同济医学院附属协和医院

期刊：《Chinese Medical Journal》

IF：6.133

苯磺酸瑞马唑仑是一种新型超短效的苯二氮䓬类药物，具有起效快、可预测性、无蓄积和延迟效应、不经肝肾代谢等特性。相关报告显示苯磺酸瑞马唑仑在短小操作和全身麻醉中用于镇静治疗，然而没有研究报告其在重症监护病房（ICU）中的使用。本研究旨在探索苯磺酸瑞马唑仑在ICU非心脏术后机械通气患者中的输注剂量。

方 法

本研究经华中科技大学同济医学院附属协和医院伦理委员会（2020-0384-01）批准，并根据《赫尔辛基宣言》获得所有患者或其代表的书面知情同意。该研究已在中国临床试验注册中心注册（注册号：ChiCTR2000039343）。

患者于2020年11月至2021年3月从中国武汉华中科技大学同济医学院附属协和医院重症医学科招募。纳入标准：患者年龄在18~75岁之间；非心脏术后入住ICU患者；预计术后需接受镇静和机械通气8~24h。排除标准：3个月前纳入本研究或3个月的其他介入研究；有精神疾病、急性青光眼或重症肌无力史；严重中枢神经系统疾病（急性中风、失控癫痫或严重痴呆）；因脑损伤无法沟通患者；肝或肾移植患者；体重指数<18或>30 kg/m2；不稳定心绞痛或急性心肌梗死；左心室射血分数<30%；严重窦性心动过缓（< 50次/min）；2°II 型或 3°传导阻滞（已植入起搏器者可不排除）；充分液体复苏仍需缩血管药物才能维持收缩压90mmHg以上；苯二氮䓬类药物禁忌症或过敏；急性肝炎或严重肝功能障碍（Child-Pugh C级）；慢性肾病（肾小球滤过率<60ml/min/1.73m2)；吸毒或酗酒史；妊娠或哺乳期。

患者依次纳入6个治疗组之一：苯磺酸瑞马唑仑输注剂量分别为0.100、0.125、0.150、0.175、0.200和0.225mg/kg/h。每组最多纳入12例患者。入ICU后，纳入的患者持续输注0.2~0.3μg/kg/h舒芬太尼镇痛。Richmond躁动-镇静评分（RASS）≥1时，给予苯磺酸瑞马唑仑0.05 mg/kg负荷剂量，然后根据分组持续输注。丙泊酚在需要时提供补救镇静。每隔2h评估并记录一次RASS评分。镇静目标为RASS评分-3~0分。如果没有达到足够的镇静效果，可推注0.2 mg/kg丙泊酚。如果在1h内超过3次推注，则以0.5~4.0 mg/kg/h持续输注丙泊酚。如果RASS评分≤–4，则可降低苯磺酸瑞马唑仑的输注剂量。持续输注苯磺酸瑞马唑仑至撤机或不超过24h。如果患者在24h后仍需要镇静，医生可酌情给予其他镇静药物。

本研究的停止标准：在连续两组中，至少有9例患者不需要补救丙泊酚。主要结果：评估非心脏术后机械通气患者的输注剂量，以提供轻度至中度水平的镇静。记录静脉注射丙泊酚的频率、输注速度和输注时间；心率和平均动脉压；不良事件（AEs）包括低血压（平均动脉压低于60mmHg，需要输注或增加升压药物的剂量）、心动过缓（心率低于50次/分钟）、心动过速（心率高于120次/分钟）、恶心和呕吐。

当0.125mg/kg/h组和0.15mg/kg/h组，12例患者中有9例不需要补救丙泊酚时，达到了预定的停止标准。纳入本研究的36例患者，平均年龄55.3±13.6岁，23例（63.9%）患者为男性，平均体重61.5±10.6 kg。21例（58.3%）患者有合并症，其中最常见的是高血压。最常见的手术部位为脊柱和四肢。3组患者的人口统计学特征相似[见补充表1，http://links.lww.com/ CM9/B104]。在入ICU时常规的实验室检查结果见补充表2，http://links.lww.com/CM9/B104。

结  果

苯磺酸瑞马唑仑镇静作用迅速，在给予负荷剂量1 min内，中位RASS评分下降到-2以下[图1A]。除0.15mg/kg/h组中有1例患者出现过度镇静（连续4次RASS评分为-4）并需要减少剂量外，其他患者在研究期间维持在轻度和中度镇静水平。纳入的所有患者中，苯磺酸瑞马唑仑平均输注时间为11.3±2.0 h，机械通气和ICU停留的中位时间分别为15.0（IQR 13.0, 19.0）h和19.0（IQR 16.0, 24.5）h。对补救镇静的需求见补充表3，http://links.lww.com/CM9/B104。0.100和0.125mg/kg/h组的2例患者分别只接受丙泊酚推注。0.10mg/kg/h组的4例患者需要持续7~11h输注丙泊酚38.6~165.0mg/h，0.125mg/kg/h组的1例患者需要持续6h输注丙泊酚35.0mg/h，0.15mg/kg/h组的3例患者需要持续6~8h输注丙泊酚35.4~78.8mg/h。

在苯磺酸瑞马唑仑负荷剂量后，平均动脉压从97.3±15.0mmHg下降到90.0±17.3mmHg (P <0.05)，并且在输注过程中呈中度下降[图1B]。在负荷剂量前后(88.7±20.1 mmHg vs. 87.3±19.6 mmHg，P = 0.295)以及在研究期间，心率没有显著变化[图1C]。

13例患者发生了AEs[补充表4，http://links.lww.com/  CM9/B104]。最常见的AEs是低血压（9例）和心动过速（6例）。1例患者在苯磺酸瑞马唑仑负荷剂量时出现低血压，不需要进行干预；另外8例患者需要血管升压药和/或静脉输液。未发生死亡、严重不良事件或停止治疗。

图1：(A)各苯磺酸瑞马唑仑组RASS评分的中位数（四分位数间距）。(B)各苯磺酸瑞马唑仑组平均动脉压的平均值（标准差）。(C)各苯磺酸瑞马唑仑组心率平均值（标准差）。RASS：Richmond躁动-镇静评分。

结  论

据我们所知，这是第一个苯磺酸瑞马唑仑在ICU机械通气患者中的剂量探索研究。本研究结果表明：在ICU非心脏术后机械通气患者中，持续输注0.125和0.15mg/kg/h可为患者提供轻度至中度水平的镇静，起效快、安全性良好、血流动力学稳定。其似乎是一种安全有效的术后短效镇静药物。需要进一步将苯磺酸瑞马唑仑与传统镇静药物进行比较研究，以评估其对ICU患者长期镇静的有效性与安全性。

医学部 ICU组

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编辑：Michel.米萱

校对：Mijohn.米江