前列腺疾病和前列腺、肠道和尿液中的微生物组关系

Miyake M, Tatsumi Y, Ohnishi K, Fujii T, Nakai Y, Tanaka N, Fujimoto K. Prostate diseases and microbiome in the prostate, gut, and urine. Prostate Int. 2022 Jun;10(2):96-107. doi: 10.1016/j.prnil.2022.03.004. Epub 2022 Mar 29. PMID: 35510078; PMCID: PMC9052083.

前列腺疾病和前列腺、肠道和尿液中的微生物组

不同器官中的微生物群涉及一个庞大的网络，在人体健康和健康方面发挥着关键作用。随着高通量测序、转录组学和代谢组学等生物技术的最新进展，微生物特征似乎在个体之间动态变化，在新陈代谢、局部和全身炎症以及宿主免疫中产生各种作用

泌尿器官和生殖器官，包括前列腺、精囊和膀胱，是几种细菌、病毒和真菌群落的宿主。越来越多的证据表明，肠道、泌尿系统和前列腺内微生物群在泌尿生殖系统良性和恶性疾病中具有深远的作用。本文综述了与前列腺癌相关的三种主要疾病的微生物组学证据：慢性前列腺炎（CP）、良性前列腺增生（BPH）和前列腺癌（PCa）。症状性CP被称为CP/慢性骨盆疼痛综合征。CP是年轻男性中最常见的前列腺疾病之一，占就诊泌尿科诊所所有男性的8%。尽管口服药物是前列腺增生患者的金标准疗法，但大约13%的男性在开始治疗后4年内出现临床进展，其中5%需要手术干预。与前列腺增生临床进展相关的促炎细胞因子和病原体的鉴定仍在进行中。关于PCa和微生物组之间的关系，本综述讨论了以下几个主题：i）前列腺内微生物组与PCa的风险，ii）肠道微生物组和PCa，iii）肠道微生物群与辐射引起的副作用的风险，iv）摄入异黄酮和产生等量醇的肠道菌群对PCa的影响，和v）大豆苷元和雌酚对PCa肿瘤生长和进展的抑制作用。为了全面了解泌尿生殖道微生物组和前列腺发病机制，促进前列腺疾病预防和治疗方法的发展，还需要进一步的研究。 尽管过去认为细菌感染对人体具有致病性和危害性，但我们现在知道，微生物以共生和互惠的方式存在于人体的每个器官系统中1、2。

各种器官中的微生物组涉及一个庞大的网络，在人体的健康和保健中发挥着关键作用。随着高通量测序、转录组学和代谢组学等生物技术的最新进展，微生物特征似乎在个体之间动态变化，在新陈代谢、局部和全身炎症以及宿主免疫中产生各种作用3. 10 多年前，美国国立卫生研究院通过启动人类微生物组项目4试图探索人类微生物组，以更好地了解人类健康和疾病中的作用。作为一项伟大的成就，我们生成了针对不同身体部位（包括鼻孔、口腔、皮肤、胃肠道、乳房和泌尿生殖道）的最大微生物基因组数据库，从而为微生物组与病理学之间的密切联系提供了多项证据。衰老、动脉粥样硬化、肥胖、糖尿病、中枢神经系统功能障碍和恶性肿瘤等过程5 , 6 , 7 , 8. 泌尿和生殖器官，包括前列腺和精囊，是数种细菌、病毒和真菌群落的水库9。累积的证据表明肠道、泌尿和前列腺内微生物群在泌尿生殖 (GU) 疾病中的重要作用，例如良性前列腺增生 (BPH)、慢性前列腺炎 (CP)、前列腺癌 (PCa) 和其他恶性肿瘤. GU 疾病中微生物群的操作刚刚开始寻求和开发临床应用。这篇综述描述了微生物组研究领域的当前进展和理解，并讨论了微生物组特征与前列腺疾病（包括 BPH、CP 和 PCa）之间的密切关系。更好地理解这种关系将推动进一步的研究，这可以揭示这些疾病的起始和祖细胞，并提供疾病和化学预防的可靠预测因子，以及新的治疗方式。

2. CP 和微生物组

CP 是年轻男性最常见的前列腺疾病之一，估计患病率为 1.8-8.2% 10。据报道，CP 每年负责约 200 万次门诊就诊，其中 8% 的男性就诊于泌尿外科11。由于慢性盆腔和/或 GU 疼痛是 CP 引起的疾病的主要组成部分，因此有症状的 CP 被称为 CP/慢性盆腔疼痛综合征 (CP/CPPS) 12。一项在爱沙尼亚招募 20 至 59 岁男性的基于问卷的横断面研究表明，三分之一患有 CP/CPPS 的男性认为自己的健康状况不佳，更常被诊断出患有肾脏疾病、BPH、性传播感染、与没有 CP/CPPS 的对照组相比，慢性神经系统疾病和抑郁症13 . 此外，患有 CP 的男性报告其伴侣的膀胱炎和妇科炎症更频繁，其亲属的前列腺炎发生率更高。CP/CPPS 会对生活质量产生强烈的负面影响，并伴有显着的并发症、习惯和态度。 最大的临床问题之一是，由于缺乏理解，许多临床医生在有效诊断和治疗CP/CPPS方面面临着挑战。除了遗传因素和中枢神经系统失衡外，精囊、前列腺和肠道的宿主微生物群以及伴侣的生殖器微生物群可能有助于CP/CPPS的发病。研究人员重点关注CP/CPPS患者精液、尿液和粪便中的微生物。CP/CPPS患者和对照组标本中微生物群的比较在各种泌尿系统疾病（包括CP/CPPS）中存在差异。表1列出了以前的研究解决了 CP/CPPS公司与微生物群组成之间的可能关联14 , 15 , 16 , 17 , 18 , 19 , 20 , 21 , 22 , 23 , 24. 崔等人。

使用细菌培养和 过程控制流变仪检测表达的前列腺分泌物 （每股收益）和按摩后尿液 （VB3）研究了综合医院和初级保健诊所之间韩国患者 人物配对关系的不同微生物病因学。他们报告说，初级保健诊所的培养阳性患者明显高于综合医院，但初级保健诊所的 过程控制流变仪阳性患者数量与综合医院相似16高通量测序、转录组学和代谢组学等生物技术随着时间的推移不断发展，感染因素对 CP/CPPS公司发病的影响仍在继续研究。肠杆菌科优势是 CP/CPPS公司发展的经典概念，并辅以最近的数据，包括某些物种的病原学作用，以及与性传播感染相关的微生物（特别是沙眼衣原体）25、26. 与病理状况相关的新概念是在受影响器官的微生物群多样性背景下进行的。曼达尔等人。使用核糖体核糖核酸 V6发动机区域的 HiSeq2000系列测序研究了精液微生物组的概况，表明 CP/CPPS公司患者的精液中含有较少的支持健康的乳酸杆菌，并且具有比健康男性更高的物种多样性20总体而言，CP/CPPS公司具有多种病因和增强作用，不仅来自感染和炎症，还来自中枢神经系统变化和精神压力等。尚未确定 CP/CPPS公司的单一原因，它很可能是一种多因素综合征。所有因素在人体与微生物组之间的串扰中都发挥着重要作用。最近的研究发现，与未受影响的对照组相比，CP/CPPS公司患者的疾病严重程度与尿液和肠道微生物群失调程度之间存在显着关联12。斯台普顿等人。

开展了卷曲乳杆菌阴道内栓剂益生菌 （内酯-V）用于预防女性复发性尿路感染的随机、安慰剂对照 2.期试验27.乳糖蛋白-V组复发性尿路感染的显着减少表明，通过补充益生菌来改变泌尿生殖道微生物群可能会预防男性出现症状性尿路感染。未来，CP/CPPS公司患者的成功检查需要在前列腺炎症的病理生理学方面评估微生物群组成，以开发考虑到该综合征主要因素的多维治疗方式。

3. 前列腺增生、男性下尿路症状（LUTS）和微生物群 口服药物，如α-1受体阻滞剂和/或5-α还原酶抑制剂（非那雄胺或度他雄胺），是金标准疗法，可降低临床进展的风险28。不幸的是，大约13%的男性在开始治疗后4年内出现临床进展，其中5%需要手术干预，例如经尿道前列腺电切术29。事实上，一些患者对口服药物缺乏反应或耐受性，这促使研究人员充分了解前列腺增生和良性前列腺增大的潜在病理生理学。尽管之前的研究表明，个体的尿微生物群/微生物群可以提供与尿急性尿失禁状态和抗胆碱能药物治疗反应相关的细菌信息，但缺乏证据表明BPH30患者对药物治疗反应的预测工具。由于前列腺内炎症可能在前列腺增生的发病机制和临床进展中发挥重要作用，31,32这种生理现象是诊断和治疗的潜在目标。通过对前列腺癌活检阳性与阴性男性的尿微生物群进行分析，得出前列腺与促炎细菌种类之间存在联系的假设33。

对微生物群和CP/CPPS之间关系的调查为研究前列腺增生症和男性LUTS中微生物群之间的相似关系铺平了道路（表2）34、35、36、37、38。2013年发表的一项先前研究表明，衰老影响男性中游排尿中的微生物群，并显示出一个有趣的趋势。随着年龄的增长，远端尿道中的细菌总数显著减少，而属的数量增加（“多样性”增加）39。这一发现表明，尿道和膀胱微生物群随年龄的增长可能与老年男性LUTS增加有关，这通常是由于前列腺增生所致。中段尿、插管尿、精液、表达的前列腺分泌物、粪便和切除的前列腺组织已用于分析微生物组分。然而，Bajic等人指出，由于男性下尿路前尿道中存在不同的微生物群，排尿不能充分表征男性膀胱微生物群35。在分析前列腺肥大和前列腺肥大男性的尿液微生物群时，国际前列腺症状评分的严重程度与导尿中可检测到的细菌有关。此外，Yu等人报告了排尿、精液和前列腺分泌液中微生物群的显著差异34。鉴于此证据，用于微生物群分析的材料肯定会影响研究结果。某些细菌感染可通过增强促炎细胞因子的产生，在前列腺中诱发慢性炎症状态。对泌尿生殖道微生物群的进一步调查可能揭示前列腺增生症、男性LUTS和病原体之间的潜在联系。

4. PCa和微生物组 4.1.前列腺内微生物组与前列腺癌风险 致癌与多种因素有关，包括年龄、种族、饮食、遗传、环境和炎症。大约五分之一的恶性肿瘤可归因于细菌、病毒和寄生虫的感染40。Ravich等人于195141年首次提出PCa感染假说和预防潜力。然后，对来自29项病例对照研究的数千名前列腺癌患者和对照进行的荟萃分析表明，致癌风险与任何性传播感染的感染史之间存在显著关联，包括生殖支原体（MG）和人乳头瘤病毒（HPV）9,40。人们对了解炎症在PCa发生和发展中的关键作用非常感兴趣。增生性炎性萎缩是一种公认的病理损伤，炎症应激通过过多的活性氧物种、表观遗传改变和随后的诱变作用促使前列腺癌变42。前列腺中的大量微生物通过尿道强烈接触可产生慢性炎症，其中应激通过过多的活性氧、表观遗传改变和随后的诱变导致前列腺癌的发生。Cavarretta等人使用16s rRNA基因扩增，然后进行大规模测序，以确定与前列腺癌相关的特定微生物群或细菌，研究前列腺微环境的微生物群43。这项研究的证据有限，因为缺乏对前列腺内炎症（如增殖性炎症萎缩）的评估，以及对支原体和病毒等非细菌微生物的检测。

我们之前检查了45例前列腺癌患者的机器人辅助前列腺切除标本和33例前列腺增生症患者的经尿道前列腺切除标本。使用这些标本和基于DNA的检测分析，我们筛选了七种性传播感染相关生物体的组织感染，并比较了前列腺炎症的病理严重程度，以寻找感染、炎症环境和致癌的潜在关联。在测试的微生物中，在任何样本中均未检测到淋病奈瑟菌、沙眼衣原体、解脲支原体和猪支原体。PCa队列（18/45，40%）和BPH队列（6/33，18%）之间MG阳性率有显著差异。PCa队列中的5名患者（11%）和BPH队列中的2名患者（6%）检测到HPV18 DNA，而PCa队列只有1名患者HPV16阳性。在HPV16/18阳性的6名PCa患者中，4名患者（67%）MG阳性，表明混合感染率很高。手术标本中MG阳性状态与PCa队列（N=45，图1A）和PCa/BPH队列（N=78，图1B）中年龄较低相关

MG是最重要的性传播病原体之一，它可以引起多种人类炎症疾病，如男性的尿道炎和CP，女性的宫颈炎、子宫内膜炎、输卵管炎、输卵管炎性不育和盆腔炎44。年轻人中MG感染率较高的原因可能是性活动增多。在对PCa队列中MG感染、患者背景和前列腺内炎症的分析中，MG阳性患者的广泛性疾病（pT2c–3b）发生率高于MG阴性患者（77%对44%，P=0.027）。然而，MG感染状态与病理性前列腺炎等级之间没有显著相关性。 

手术标本中年龄与生殖支原体感染状况的关系。生殖支原体阳性组和生殖支原体阴性组的手术患者年龄数据显示为PCa队列（A）和PCa/BPH队列（B）分析中的散点图。Mann–Whitney U检验用于比较两组。这个数字引用自参考文献9。前列腺癌，前列腺癌；前列腺增生，良性前列腺增生；M、 生殖器，生殖支原体。 检测前列腺微生物的可能临床应用将是在初始前列腺活检阴性结果后重新活检或密切随访的指征或建议。我们检查了从相应的前列腺针活检芯中检测传染原的可行性。活检标本对MG的检测灵敏度为61%，对HPV18 9的检测灵敏度为60% 。尽管检测准确度足够高，但材料采样的非侵入性对于常规临床测试很重要。于等人。分析了使用生物体液检测微生物的可行性，包括尿液、前列腺分泌物和来自 PCa 或 BPH 患者的精液样本34. 研究人员成功地从所有三种材料中检测到多种细菌的存在，并发现 PCa 和 BPH 之间的微生物种群存在显着差异。鉴于从非侵入性采样中获得的数据准确地反映了前列腺中的微生物环境，另一种可行且可能的干预措施是通过抗生素靶向感染因子以降低 PCa 的风险。

4.2. 肠道微生物组和 PCa

另一个要讨论的话题是肠道微生物群与 PCa 风险之间的密切关联。新兴数据证明，患有 PCa 的男性的肠道微生物群与没有 PCa 的男性的肠道菌群不同45 。由于患者微生物组的种族差异和异质性，其在前列腺癌发生中的作用仍不清楚，尤其是在亚洲男性中。使用粪便样本或直肠拭子进行的几项比较分析证明了 PCa 患者和健康对照之间的细菌组成差异。 表3) 46、47、48、49、50、51。_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 利斯等人。在前列腺穿刺活检之前收集男性直肠拭子，并评估微生物组与 PCa 状态之间的关联46。拟杆菌属和链球菌种类被检测为 PCa 患者中最丰富的细菌。此外，与叶酸和精氨酸代谢相关的途径在 PCa 患者中发生了改变。同样，Golombos 等人。揭示了在非癌症对照中 PCa 和粪杆菌和真杆菌中的拟杆菌属的富集。47 Sfanos 等人。评估了 21 名 PCa 患者的直肠拭子，并证明瘤胃球菌科和Akkermansia muciniphila在服用口服雄激素受体轴靶向治疗（如醋酸阿比特龙和恩杂鲁胺）的男性中更为丰富48。日本的一份报告发现，Rikenellaceae、Alistipes和Lachnospira（都是产生短链脂肪酸的细菌）在 PCa 高风险（≥2 级）的人群中显着更高50。同一组先前报道，在临床前模型中，高脂肪饮食和肥胖促进局部前列腺炎症和癌症增殖，短链脂肪酸和肠道细菌的主要代谢物通过胰岛素生长因子-1 信号通路促进 PCa 生长。52有趣的是，Liu 等人51报道了匹配的激素敏感性和去势抵抗性 PCa 中肠道微生物组的组成差异。几种细菌菌群的丰度，包括芽孢杆菌属和瘤胃球菌属，在去势抵抗性 PCa 中增加。功能分析表明，参与萜类化合物/聚酮化合物代谢和醚脂质代谢的细菌基因通路在从激素敏感型 PCa 到去势抵抗型 PCa 的转变过程中被显着激活。

4.3. 肠道微生物群和辐射引起的副作用的风险

放射治疗是广谱 PCa 的金标准治疗方法之一。最大的担忧是辐射引起的副作用，如胃肠道毒性和 GU 毒性，这会限制辐射剂量53、54、55。微生物群和放射治疗引起的胃肠道副作用研究假设微生物群在患有和不患有放射性肠病的患者之间存在差异56. 结果清楚地表明，随着时间的推移，放射性肠病患者的微生物群多样性会动态下降。同样，已经注意到低多样性与晚期放射性肠病之间的一致关系。元分类学（16S rRNA 基因）和推算的元分类学（Piphillin）分析表明，较高丰度的梭状芽孢杆菌、罗氏杆菌属和拟杆菌属与放射性肠病有关。与微生物群调节和肠壁维持相关的稳态肠黏膜细胞因子在放射性肠病中减少。此外，IL-15 水平与Roseburia和Propionibacterium的数量呈负相关. 盆腔放疗之前和期间的微生物组测试将展示风险评估、预防或治疗辐射诱发的肠病的潜力。

4.4. 异黄酮摄入和产生雌马酚的肠道菌群对 PCa 风险的影响

亚洲男性的年龄调整后的 PCa 发病率低于西方人群。根据 2020 年全球癌症统计数据，各地区 PCa 的发病率从每 10 万男性 6.3 到 83.4 不等，其中北欧和西欧、加勒比海地区、澳大利亚/新西兰、北美和南部非洲的发病率最高。亚洲国家中最低的57。此外，2020 年 PCa 区域特定死亡率年龄标准化率的统计数据显示，亚洲国家的死亡率较低57. 大量研究评估了与 PCa 风险相关的饮食习惯。最吸引人的食物之一是来自大豆的产品、传统的日本餐或异黄酮，这可能与降低 PCa 发病率和进展的风险有关58。一项针对夏威夷和洛杉矶多民族男性的大型流行病学调查表明，与豆类摄入量最低的男性相比，豆类摄入量最高的男性患 PCa 的风险降低了 11%，非本地化或高级别 PCa 的风险降低了 26%。豆类59. Separate analyses showed that similar risk reductions were noted for soy products and legumes; however, the isoflavones in soy products were probably not responsible for this effect. The main mechanism of the inhibitory effect against PCa is that isoflavones function in the human body as strong phytoestrogens. 三种最丰富的异黄酮是黄豆苷元、染料木黄酮和黄豆黄素。前两者加起来包含 0.1–0.3 mg/g 大豆60。此外，黄豆苷元被一种特定的人类肠道细菌Slackia sp. 转化。NATTS，即牛尿酚，其生物活性比任何其他异黄酮60、61都要高。

Equol 通过与双氢睾酮 (DHT) 结合发挥强大的抗雄激素功能62。能够响应食用大豆异黄酮而产生雌马酚的人被归类为雌马酚生产者。据估计，以大豆为基础的饮食对雌马酚生产者的健康益处可能大于雌马酚非生产者58 , 63. We previously evaluated the effect of supplementing healthy men with soy isoflavones on the serum levels of sex hormones, which were involved in PCa development64. 共有 28 名健康日本志愿者（年龄 30-59 岁），包括 18 名雌马酚生产者和 10 名非生产者，连续 3 个月服用大豆异黄酮（每天 60 毫克）补充剂，其性激素水平处于基线水平并在3个月后进行比较。血清雌二醇和总睾酮水平没有变化，而补充3个月后血清性激素结合球蛋白水平显着升高，游离睾酮和DHT水平显着降低。有趣的是，在 10 名雌马酚非生产者中，有 2 名在补充 3 个月后可检测到血清中的雌马酚。我们的研究结果表明，短期补充大豆异黄酮可刺激健康日本志愿者血清牛尿酚的产生并降低血清 DHT 水平，从而可能降低 PCa 风险。我们研究的另一个副产品是通过长期和持续摄入大豆异黄酮将雌马酚非生产者转变为雌马酚生产者的可能性。 长期以来，人们一直在评估血清异黄酮水平和特定人类肠道细菌产生牛尿酚的流行病学证据与 PCa 的风险有关。2016 年完成并报告了一项日本病例对照研究，该研究收集了有关血清异黄酮水平、粪便中 NATTS 鉴定以及 PCa 患者和对照组食物摄入半定量频率的数据65. 金雀异黄素、黄豆苷元和黄豆苷的血清水平较高与 PCa 风险降低显着相关，而粪便中雌马酚和 NATTS 的血清水平不相关。对日本的两项研究和欧洲的五项研究进行的荟萃分析总结了 2828 名 PCa 患者和 5593 名 PCa 患者的诊断前循环水平的异黄酮（染料木黄酮、黄豆苷元和雌马酚）和木脂素（肠内酯和肠二醇）的数据以及 PCa 风险控制。66总体而言，没有强有力的证据表明异黄酮或木脂素的诊断前循环水平与 PCa 风险之间的关联。然而，作者强调需要对异黄酮摄入量高的人群（如日本）进行进一步研究，因为较高的循环牛尿酚与较低的 PCa 风险之间存在正相关关系。

4.5. 黄豆苷元和牛尿酚对PCa肿瘤生长和进展的抑制作用

根据一项流行病学研究，异黄酮的摄入与转移性 PCa 的发生率较低有关，67支持实验数据显示异黄酮对肿瘤细胞转移能力的潜在抑制作用68。这种抑制作用的分子机制仍不清楚。因此，我们专注于异黄酮对 PCa 中上皮间质转化 (EMT) 的可能抑制作用。EMT 与各种恶性肿瘤的进展和转移有关，包括PCa  69、70 。 我们的分析包括了2008年4月至2011年6月期间诊断为器官局限性PCa的76名患者（伦理批准ID:NMU-899）。所用材料和方法见补充文件1。体外实验表明，大豆黄酮和雌马醇均抑制了EMT和PC-3细胞的迁移能力（补充文件2）。

使用EMT标记物、E-cadherin、vimentin、Slug和Snail进行的免疫染色分析表明，较高的Gleason评分以EMT电位增加为特征（图2A）。治疗前血清大豆苷元水平与较高的Gleason评分和较高的波形蛋白阳性癌细胞率相关（图2B）。接下来，我们使用原位致癌小鼠模型，即FVB背景下的转基因小鼠前列腺癌模型（转基因小鼠前列腺腺癌/FVB杂交小鼠模型）进行了动物实验。71在含有雌马的食物组中，雌马的平均血清水平为1638 ng/mL，在标准食物组中为73 ng/mL（P<0.001，图3A）。两组之间的睾酮和DHT水平没有显著差异（补充文件3）。含雌马的食物组的癌症特异性生存期明显长于标准食物组（31周vs 23周，图3乙）。在 20周龄时，大多数小鼠出现高级别前列腺上皮内瘤变癌前病变，而在一些小鼠中检测到癌病变；含牛尿酚食物组的癌症发病率仅为 8%，标准食物组为 42%（图 3C）。与标准食物组相比，雌马组E-cadherin的肿瘤表达更高，而Slug的肿瘤表达更低（数据未显示）。此外，肺转移的发生率明显低于对照组的87%和对照组的27%（P<0.01）。我们的临床前研究表明，大豆黄酮和雌酚治疗可能是一种潜在的化学预防方法，通过抑制EMT降低PCa发展和进展的风险。我们的发现也提供了证据，证明异黄酮是治疗转移性前列腺癌的潜在药物。

图2: 局限性前列腺癌患者上皮-间质转化、高Gleason评分和预处理血清大豆苷元水平之间的关系

A） 使用抗E-cadherin、vimentin、Slug和蜗牛的一级抗体进行免疫组织化学染色分析。评估了每个标记与Gleason等级之间的关联。

B） 采用Mann-Whitney U检验比较不同Gleason评分的肿瘤患者治疗前血清大豆苷元水平。

C） 采用Spearman秩相关系数检验预处理血清大豆黄酮水平与波形蛋白阳性癌细胞率之间的相关性。 

每日摄入牛尿酚可延长生存期并抑制前列腺癌的发展。

A） 转基因小鼠前列腺癌（TRAMP）/FVB小鼠血清中的雌马酚水平，比较含有雌马酚的食物组和标准食物组。通过Mann–Whitney U检验获得P值。

B） TRAMP/FVB小鼠的癌症特异性生存曲线，比较含雌马的食物组和标准食物组。使用对数秩检验获得P值。

C） 20周龄小鼠前列腺切片的苏木精和伊红染色图像，比较了含有马酚的食物组和标准食物组。黑色虚线表示癌灶和正常区域之间的边界。根据苏木精和伊红染色切片计算前列腺切片中的癌症占位率，并在含雌马的食物组和标准食物组之间进行比较。前列腺癌；HG-PIN，高级前列腺上皮内瘤变。

5. 结论和未来展望

全面了解泌尿生殖道微生物组与慢性前列腺炎症之间的相关性有助于开发预防 PCa 的新策略。进一步的研究将有助于更好地了解肠道菌群失调在前列腺疾病进展中的作用，并开发新的治疗方式。