良性前列腺增生和膀胱出口梗阻的流行病学和病因

良性前列腺增生和膀胱出口梗阻的流行病学和病因

良性前列腺增生 (BPH) 是一种与结缔组织、平滑肌和腺上皮细胞增殖失控相关的组织学诊断。BPH 可能压迫尿道并导致解剖性膀胱出口梗阻 (BOO)；BOO 可能表现为下尿路症状 (LUTS)、感染、滞留和其他不良事件。BPH 和 BOO 对老年男性的健康和医疗保健费用有重大影响。随着世界人口老龄化，BPH 和 LUTS 的发病率和患病率迅速增加。尽管不可改变的风险因素——包括年龄、遗传和地理——在 BPH 和 BOO 的病因中发挥着重要作用，但最近的数据显示，可改变的风险因素为治疗和预防提供了新的机会，包括性类固醇激素、代谢综合征和心血管疾病、肥胖、糖尿病、饮食、体力活动和炎症。我们回顾了流行病学研究中 BPH 和 BOO 的自然史、定义和关键危险因素。

良性前列腺增生 (BPH) 是一种组织学诊断，与前列腺过渡区内的结缔组织、平滑肌和腺上皮细胞增殖失控有关。[  1  ] 前列腺组织由两种基本成分组成：由分泌管和腺泡组成的腺体成分; 以及主要由胶原蛋白和平滑肌组成的基质元素。在 BPH 中，细胞增殖导致前列腺体积增加和间质平滑肌张力增加。McNeal 描述了 BPH 进展的两个阶段。第一阶段包括尿道周围区域 BPH 结节的增加，第二阶段是腺结节大小的显着增加。 BPH 可能通过两种不同的机制引起尿道的物理压迫并导致解剖性膀胱出口梗阻 (BOO)：首先，前列腺体积增加，称为静态成分；其次，间质平滑肌张力增加，称为动态成分。 [ 3  ] BOO 反过来可能在临床上表现为下尿路症状 (LUTS)、尿路感染、急性尿潴留 (AUR)、肾衰竭血尿、和膀胱结石。值得注意的是，有两个因素使 BPH、BOO 和 LUTS 的自然病程和临床表现复杂化。首先，前列腺体积与 BOO 或 LUTS 的严重程度不呈线性相关；其次，进行性 BPH 和 BOO 可导致原发性膀胱功能障碍，这反过来又会加剧 LUTS 的严重程度，而与 BOO 无关。 [ 3  ] 总的来说，BPH、BOO 和 LUTS 与死亡、抑郁、跌倒和减少的风险增加有关与健康相关的生活质量以及每年数十亿美元的健康支出。     在过去十年中，BPH 和 BOO 的流行病学模型发生了重大变化。尽管年龄和遗传学在 BPH 和 BOO 的病因中发挥重要作用，但最近的数据揭示了新的、可改变的风险因素，为治疗和预防提供了新的机会。这些风险因素似乎可能影响 BPH 和 BOO 在临床进展的不同阶段的自然史。 图1 ]。在此，我们回顾了 BPH 和 BOO 的流行病学和病因学中的当前概念。  

图1  良性前列腺增生和膀胱出口梗阻的自然史

流行病学研究中 BPH 和 BOO 的定义

解释基于人群的 BPH 和 BOO 研究数据的持续挑战是文献中病例定义的异质性。研究人员对 BPH 使用了许多不同的定义，包括前列腺组织的组织学分析、放射学良性前列腺肿大 (BPE)、尿流率降低、符合 BOO 的尿动力学研究、BPH 手术的需要、AUR 以及医生诊断的 BPH 和 LUTS。LUTS 描述了一组影响前列腺和膀胱的疾病的独特表型，这些疾病具有共同的临床表现。近年来，LUTS 已成为研究男性人群泌尿系统症状的首选术语 [ 5  , 7 ] 因为它允许对泌尿系统症状进行广泛的流行病学描述，而无需识别器官或疾病特异性病因。流行病学研究中最常用的 LUTS 指标是美国泌尿学会症状指数 (AUA-SI) 及其国际认可的对应指标国际前列腺症状评分 (I-PSS)。AUA-SI 和 I-PSS 是测量男性 LUTS 的稳健可靠的指标。AUA、欧洲泌尿外科协会和世界卫生组织国际泌尿科疾病咨询会建议在疑似 BPH 和 BOO 患者的临床评估中常规使用 I-PSS。在当代老年男性泌尿系统疾病的治疗和研究中，术语 BPH、BOO 和 LUTS 仍然相互关联。然而，先前的流行病学研究并未始终使用“BOO”一词。相反，文献中常用来描述 BPH 临床表现的两个术语——即 BOO 的不良临床反应——是“BPH”和“LUTS”。因此，本综述的其余部分将主要关注与 BPH 和男性 LUTS 病因相关的流行病学风险因素。

BPH 和 BOO 的公共卫生影响：不良事件和成本

BPH和BOO对公众健康有很大的不利影响。尽管广泛使用药物治疗，但 BPH 在人群水平上仍然与 BOO 相关不良事件的大量发生率相关，包括 LUTS、尿路感染、膀胱结石、尿潴留和急性肾功能衰竭。例如，在一项针对加利福尼亚州急诊室就诊的 370 万美国男性的研究中，从 2007 年到 2010 年，尿潴留的发生率增加了 25%。[  4  ,  9 ] 另一个重要的公共卫生问题是与诊断和治疗相关的费用。2000 年，BPH 占美国直接医疗保健支出 11 亿美元、440 万次就诊、117,000 次急诊就诊、105,000 次住院治疗和 21-3800 万小时的生产力损失 估计美国每年 BPH 治疗的总成本至少 39 亿美元。

BPH 和 LUT 的风险因素

在人群水平上，有两大类与 BPH 和 LUTS 相关的风险因素：不可改变的（年龄、地理和遗传）和可改变的（性类固醇激素、代谢综合征、肥胖、糖尿病、体力活动、饮食和炎症）[ 表格1 ]。表格1BPH 和男性 LUTS 的危险因素 

年龄

BPH 的患病率随着年龄的增长而显着上升。尸检研究发现，在 4 岁、6 岁和 9 岁时，组织学患病率分别为 8%、50% 和 80% 。 [ 12 ]来自欧洲 、 美国和亚洲的多项观察性研究表明，年龄较大是 BPH 发病和临床进展的风险因素，通过几个不同的指标。 前列腺体积也随着年龄的增长而增加，来自 Krimpen 和巴尔的摩衰老纵向研究 (BLSA) 队列的数据表明，老年男性的前列腺增长率为每年 2.0% 至 2.5%。 尽管前列腺体积确实与症状严重程度不直接相关，前列腺生长是 LUTS 进展的危险因素，而较大体积的前列腺与 BPH 临床进展、尿潴留和需要进行前列腺手术的风险增加有关。老年男性的 LUTS 发病率也有所增加。在男性骨质疏松性骨折研究队列中，一项针对美国 6000 名 65 岁以上社区居住男性的前瞻性研究显示，29% 基线时没有 LUTS 的人在随访 2 年内发展为具有临床意义的 LUTS；在 80 岁以上的人群中，这一比例增加到 34%。[ 24  ] 在美国奥姆斯特德县队列中，14% 的基线时没有 LUTS 的男性随后在 18 个月的随访中报告了中度或重度症状，22% 报告了中度或重度症状。随访 42 个月内出现严重症状。[ 25  ] 同样，基线时没有或轻度 LUTS 的 21% 的日本人、26% 的美国黑人和 20% 的奥地利男性报告在 3、4 和 5 年的随访后症状恶化分别向上。 [ 26  ,27  , 28  ] Platz等人最近的一项研究，基于 I-PSS 跟踪了 9628 名男性在 18 年内的 LUTS 进展，并观察到 LUTS 的发病率和进展率随着男性年龄的增长而急剧增加，进展率更高比发病率。1994 年至 2000 年间，美国 BPH 和 LUTS 的患病率和发病率均稳步上升。[ 30  ] 1998 年至 2007 年间，美国住院患者中 BPH 的年龄调整患病率几乎翻了一番。[ 4  ] 值得注意的是，BPH 的增加LUTS 的流行和发病率是在全球人口老龄化的背景下发生的。例如，到 2030 年，20% 的美国人口将达到 65 岁或以上，其中包括超过 2000 万男性。值得注意的是，老年人口中增长最快的部分是最年长的年龄组：85 岁以上的人。目前的估计是，美国 80 岁及以上的人口数量将从 2000 年的 930 万增加到 2030 年的 1950 万，增幅超过 100%。 地理 国际研究也证明了前列腺体积和 LUTS 患病率的地理异质性。与西方人群相比，东南亚男性的前列腺体积显着降低。 [  32  ] 然而，较小的体积并不总是与 LUTS 患病率的降低相关：Ganpule等人证明前列腺体积较小，但平均 IPSS 较高与西部地区的男性相比，2406 名印度男性的人口中的价值。

遗传学

有证据表明，BPH 和 LUTS 都有遗传成分。一项病例对照分析是 64 岁以下接受 BPH 手术的男性，发现所有男性亲属和兄弟的年龄特异性 BPH 手术风险分别增加了 4 倍和 6 倍。案例。这些研究人员进一步估计，在 60 岁以下接受 BPH 手术的男性中有 50% 患有该病的可遗传形式。[  34  ] 这些发现和其他发现表明存在常染色体显性遗传模式。[  35  ] 患有 BPH 的男性与散发性 BPH 相比，遗传形式的 BPH 往往具有更大的前列腺体积和更早的临床症状发作年龄。  已观察到 LUTS 和 BPH 的单卵双胞胎一致率分别为 63% 和 26%，一项研究估计，遗传因素可能对老年男性中高中度或重度 LUTS 的风险贡献多达 72%。基因多态性也与 BPH 的发展有关。在对 160 名患有 LUTS 的北印度男性进行的一项研究中，谷胱甘肽 S-转移酶基因的缺失被认为可赋予细胞对氧化应激的抵抗力，与有症状 BPH 的风险增加显着相关。 [ 39  ] 另一项北印度研究表明，2 - 雄激素受体基因中存在 CAG 重复的男性发生组织学 BPH 的风险增加 16 倍，而存在前列腺特异性抗原 (PSA) G-158A 单核苷酸多态性的风险增加 16 倍。 

性类固醇激素：睾酮、二氢睾酮和雌激素

在前列腺分泌细胞中，激素 5-α 还原酶将睾酮转化为 DHT，DHT 是一种有效的前列腺生长刺激剂，除了是前列腺发育所必需的外，它似乎在 BPH 发病机制中发挥核心作用。多项研究探讨了内源性类固醇激素（即睾酮、DHT 和雌激素）与 BPH 和 LUTS 的关系。 至少 7 项观察性研究报告了血清睾酮（总睾酮、生物可利用或游离睾酮）与 BPH 或 LUTS 无关联和 5 项反向关联。[  41、42、43  ] 迄今为止， 没有 研究 报告BPH 或 LUTS 风险增加较高的血清睾酮水平。此外，在 Proscar 长期疗效和安全性试验中，来自一部分男性的数据表明，21.7% 患有 BPH 的老年男性睾酮水平低（<300 ng/dl）。 [  44  ] 睾酮替代的一个显着但理论上的担忧治疗有可能加剧 BPH、BOO 和 LUTS。[  45  ] 然而，这些观察结果表明，较高的血清睾酮浓度不会促进 BPH，甚至具有潜在的保护作用。 几项研究指出，随着 DHT 及其代谢物的血清浓度增加，BPH 的风险也会增加。在一项针对社区男性的前瞻性研究中，中年 DHT 水平最高的人随后发生 BPH 的风险是最低水平的人的近 3 倍。 [  42  ] 这些结果与之前关于两种 DHT 血清浓度的 3 项研究一致代谢物：17b-二醇-葡糖苷酸和雄甾烷二醇葡糖苷酸。这些代谢物是 DHT 活性的替代标志物，浓度越高表明 DHT 水平升高，浓度越低表明 DHT 水平降低。两项横断面研究和一项前瞻性研究表明，这些 DHT 代谢物与 BPH 或 LUTS 直接相关。 [  42  ,  43  ] 五-α 还原酶抑制剂（非那雄胺和度他雄胺）降低 DHT 的血清浓度 [  46  ] 并防止 BPH 和 LUTS 的临床进展。 [  47  ] 此外，最近对前列腺癌预防试验的分析观察到，非那雄胺降低了事件的风险有症状的 BPH 和 LUTS – 第一项研究表明可以预防无症状男性的 BOO 发作。[  48  ] 与 DHT 相比，尚未出现明确的雌激素、BPH 和 LUTS 模式。先前的研究报告了内源性雌激素与 BPH 和 LUTS 的阳性、阴性和无效关联。 [  42  ] 然而，一项研究观察到通过使用选择性雌激素受体调节剂与五α还原酶抑制剂。[  49  ]

代谢综合征和心血管疾病

BPH 和 BOO 流行病学的一个显着且相对较新的发展是认识到可改变的生活方式因素会影响这些疾病的自然史。越来越多的数据表明，与心血管疾病相关的许多相同的代谢紊乱——以及改变这些紊乱的生活方式因素——会影响 BPH 和 LUTS 的风险。这些观察结果很重要，因为它们提出了预防和治疗的新目标。 代谢综合征是一系列代谢异常——肥胖、葡萄糖耐受不良、血脂异常和高血压——会增加心血管疾病的风险，主要源于西方化社会特有的饮食和其他生活方式。[  50  ] 尽管定义和诊断存在异质性，但越来越多的证据表明代谢综合征与 BPH 和 LUTS 风险增加有关。 [  51  ] 在一个队列中，被诊断患有至少三种代谢综合征成分的男性患 LUTS 的患病率增加了 80%。那些没有组件的。其他研究表明，患有心脏病的男性患 BPH 和 LUTS 的风险显着增加。 

肥胖

先前的研究一致观察到，肥胖增加与前列腺体积呈正相关：肥胖量越大，前列腺体积越大。在多个不同的研究人群中，体重、体重指数 (BMI) 和腰围都与前列腺体积呈正相关。[  54  ] 例如，在 BLSA 队列中，BMI 每增加 1 kg/m 2对应于 0.41 cc 增加前列腺体积。此外，与非肥胖（BMI <25 kg/m 2 ）参与者相比，肥胖（BMI ≥ 35 kg/m 2）参与者的前列腺增大风险增加了 3.5 倍。 [  55  ] 大量证据还表明，肥胖会增加 BPH 手术、开始 BPH 药物治疗和 LUTS [  54、55、56  ]的 风险，并降低非那雄胺 [48  ]和 度 他雄胺 [  57  ] 治疗 BOO的 疗效。

糖尿病和葡萄糖稳态的破坏

从血清胰岛素生长因子 (IGF) 浓度的改变到临床糖尿病的诊断，多个不同水平的葡萄糖稳态中断与 BPH、BPE 和 LUTS 的更高可能性相关。较高的血清 IGF-1 和胰岛素样生长因子结合蛋白 3 浓度与临床 BPH 和 BPH 手术的风险增加有关。[  58  ] 医生诊断为糖尿病、血清胰岛素升高和空腹血糖升高与增加在多个不同的队列中，前列腺大小和前列腺增大、临床 BPH、  BPH手术和 LUTS 的风险增加，累计纳入了数万名 男性 。[  54、58、59、60 ] 奥姆斯特德县最近的研究结果表明，与未接受药物治疗的男性相比，接受药物治疗的糖尿病男性患中度/重度 LUTS 的几率降低。[  61  ]

体力活动

增加身体活动和锻炼与降低 BPH 手术、临床 BPH、组织学 BPH 和 LUTS 的风险密切相关。 [  54  ,  56 ] 对 11 项已发表研究（  n = 43,083 名男性）的荟萃分析表明，中度至剧烈与久坐不动的生活方式相比，体育活动可将 BPH 或 LUTS 的风险降低多达 25%，而且随着活动水平的提高，保护作用的幅度也会增加。 

饮食

有迹象表明，常量营养素和微量营养素都可能影响 BPH 和 LUTS 的风险，尽管模式不一致。对于常量营养素，增加总能量摄入量、能量调整后总蛋白质摄入量、红肉、脂肪、牛奶和奶制品、谷物、面包、家禽和淀粉可能会增加有症状的 BPH 和 BPH 手术的风险；蔬菜（尤其是类胡萝卜素）、水果、多不饱和脂肪酸、亚油酸、维生素 A 和维生素 D 可能降低有症状的 BPH 和 LUTS 的风险。 [55、63、64  ] 对于 微量 营养素， 维生素 E、番茄红素、硒的循环浓度更高和胡萝卜素与 BPH 和 LUTS 呈负相关；[  55  ,  63 ,  65  ] 锌和维生素 C 与风险增加和降低有关。 最后，关于饮酒，一项对 19 项研究的荟萃分析发现，饮酒与 BPH 和 LUTS 风险的降低和增加有关。 大多数观察性研究表明，炎症与 BPH 和 LUTS 的发展有关。这种关系背后的机制尚不清楚。一种可能的解释是，促进全身炎症和氧化应激的代谢综合征介导了这种联系。炎症被认为是前列腺癌变的主要刺激因素，BPH 可能代表了一种由氧化应激和炎症介质促进的非恶性增殖途径。 BPH 与手术标本中的组织学炎症之间存在密切联系，炎症的程度和严重程度与前列腺肿大和 BPH 面积的大小相对应。 [  69  ,  70  ] REDUCE 试验的数据表明，在前列腺中检测到更严重的炎症活检核心标本与较高的 IPSS 评分相关。[  71  ] 患有 LUTS 的男性更可能有更高的血清 C 反应蛋白，这是全身炎症的标志物[  72  ]，而先前的淋病感染或前列腺炎会增加 BPH 手术和 LUTS 的可能性.[  73  ] 有淋病、衣原体或滴虫感染史会增加 PSA 升高的风险；[  74 ] 针对巨细胞病毒、疱疹病毒、人乳头瘤病毒和肝炎的高血清 IgG 抗体滴度与 LUTS 相关。[  75  ] 相反，抑制炎症通路可能会降低 BPH 风险。在一个社区队列中，报告每天使用非甾体抗炎药 (NSAID) 的男性患 LUTS、尿流率低、前列腺体积增加和 PSA 升高的风险显着降低。 [  76  ]

其他风险因素

其他尚未出现明确风险模式的可改变风险因素包括高血压、血脂和脂蛋白以及吸烟。 [  77  ]

结论

总之，BPH 和 BOO 对公共卫生具有重要意义，影响着全球数以千万计的老年男性。美国、欧洲和其他地区目前的疾病趋势表明，由于世界人口老龄化和代谢综合征及其成分的患病率增加，这些疾病的发病率和患病率将在不久的将来增加，从而带来更大的负担在有限的资源上。虽然年龄和遗传因素在 BPH 和 BOO 的发展中发挥作用，但许多可修改的变量也有贡献 - 可能会改变这些因素以延迟发病、防止进展或减轻症状。潜在的策略包括用五α还原酶抑制剂抑制 DHT 合成，