良性输尿管狭窄的主要病理变化

Tan J, Yu Z, Ling X, Qiu G, Yang X, Tang Y, Yang D, Yang M, Gao F. Main Pathological Changes of Benign Ureteral Strictures. Front Med (Lausanne). 2022 Jul 7;9:916145. doi: 10.3389/fmed.2022.916145. PMID: 35872768; PMCID: PMC9300898.

良性输尿管狭窄的主要病理变化

目的

根据组织学特征确定良性输尿管狭窄的病理分类，探讨各种病理类型与炎症细胞、成纤维细胞和胶原的关系。患者和方法纳入了2013年至2021年间诊断为输尿管狭窄的患者的31份标本，并根据组织病理学特征进行分类。对成纤维细胞和炎性细胞的数量进行计数，采用皮克罗西里红染色法检测输尿管狭窄组织中I型和III型胶原的比例。结果我们在31个标本中发现了3种类型的良性输尿管狭窄：炎性细胞浸润（n = 10，32%），纤维增生（n = 14，45%）和透明化（n = 7，23%），三种类型的梗阻史和肾积水分级差异显着。透明化输尿管狭窄的炎症细胞（淋巴细胞，嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞）的数量显着低于其他两种类型（p <0.05）。在缝合诱导的输尿管狭窄中，与异物反应相关的异物巨细胞数量显着增加（p <0.05）。成纤维增生型的成纤维细胞数量最多，而其他两种类型的成纤维细胞数量较少。I型和III型胶原分析结果表明，I型和III型胶原在所有输尿管狭窄类型中透明化率最高（p <0.05）。与输尿管狭窄相比，闭锁中I型和III型胶原的含量显著增加（p <0.05）

结论

良性输尿管狭窄的常见病理类型包括炎性细胞浸润、纤维增生和透明质化。不同病理类型的I型和III型胶原、炎性细胞和成纤维细胞的变化可能与输尿管狭窄的进展有关。

输尿管狭窄的特征是高发病率和复发率，导致输尿管腔变窄，引起上尿路梗阻、肾盂积水甚至肾功能衰竭。再狭窄症复发率高、疗效不稳定、远节段输尿管狭窄后肾切除术不可避免的问题不可避免地持续存在，使其成为一种具有挑战性的疾病。使其具有挑战性的原因之一是组织病理学特征以前尚未被系统地报告，因此，报告组织病理学的研究对于进一步研究输尿管狭窄的分子机制和临床管理很有价值。

结石、损伤和缝合线可导致输尿管狭窄。结石、异物和损伤后的炎症在很大程度上激活成纤维细胞，从而调节细胞增殖和迁移，并显着上调胶原蛋白的产生、胶原沉积和其他细胞外基质成分的表达（ 1 ）。

成纤维细胞通常是纺锤形细胞，在器官的间质空间中具有椭圆形扁平核（ 2 ）。它们是瘢痕形成的基础，瘢痕形成处于瘢痕增殖阶段，成纤维细胞通过产生和沉积大量胶原蛋白开始建立新鲜的结缔组织（ 3 ），这在纤维化疾病中具有重要意义。

一些研究表明，炎症细胞浸润参与调节胶原合成和纤维化疾病（ 4 ）。再生失败长期以来一直与瘢痕形成或纤维化有关，这种现象是损伤部位免疫细胞和成纤维细胞之间炎症相互作用的直接结果（ 5 ）。淋巴细胞不仅促进胶原蛋白的合成和代谢，还抑制成纤维细胞增殖和下调I型和III型胶原蛋白（ 6 ）。

同时，与纤维化疾病相关的组织中的胶原蛋白含量也动态变化，这与成纤维细胞的变化趋势一致（ 7 ）。有人提出，胶原蛋白的形成、消退和成熟可能与成纤维细胞密切相关（ 7 ）。胶原蛋白由成纤维细胞分泌，例如I型，II型，III型，IV型和V型，其中I型胶原蛋白主要分布在皮肤，肌腱和其他组织中。III型胶原蛋白主要出现在婴儿的皮肤，内膜和肠道中（ 8 ）。在皮肤损伤和内皮形成期间，III型胶原蛋白的量暂时增加（ 9 ）。提示胶原蛋白表达在伤口愈合过程中具有时间控制作用，增殖性III型胶原蛋白的持续表达可能提示正常愈合结果的变化。 在本研究中，我们首先提出了一种普遍适用的病理分区，包括三种病理类型：透明化，纤维增生和炎性细胞浸润。在相对成熟的透明化型输尿管狭窄中，I型和III型胶原的含量显着增加，成纤维细胞的含量显着降低。这些发现对阐明输尿管狭窄的分子机制具有重要意义。

讨论

据我们所知，对输尿管狭窄的组织病理学研究有限，这对输尿管狭窄的管理是有害的。在这项研究中，确定了三种主要类型的输尿管狭窄组织病理学：炎性细胞浸润，纤维增生和透明化。成纤维细胞、炎性细胞以及I型和III型胶原在不同病理类型之间的变异对进一步阐明输尿管狭窄的分子机制具有重要意义。

在肺和肝纤维化中，细胞外基质产生成纤维细胞，这些成纤维细胞被激活成肌成纤维细胞。肌成纤维细胞的积累导致胶原沉积和疾病进展（23），抑制肌成纤维细胞积累抑制肺和肝纤维化的进展（24）。因此，我们检查了输尿管狭窄中成纤维细胞数量的变化。我们发现成纤维细胞仍然是输尿管狭窄（图2J），这导致了细胞增殖和蛋白质沉积的过程（19，20，25），我们提出了成纤维细胞可能对输尿管狭窄产生强烈作用的想法，这可能是一个累积的过程。

据报道，输尿管狭窄通常有几种病因，如结石、手术损伤、恶性肿瘤和外伤（26）。我们发现，手术后留下的结石，损伤甚至缝合线都可能导致输尿管狭窄。此外，结石诱发的输尿管狭窄在临床实践中很常见。我们计算并统计分析了三种病理类型和三种疾病原因（图 2G、H、K–R).在三种病因中，结石和缝合线引起的狭窄中的淋巴细胞、单核细胞和中性粒细胞水平显著高于损伤引起的狭窄（图 2G，K，Q），反映了由这两种病因引起的狭窄中更严重的炎症反应。缝合线中与异物反应相关的异物巨细胞数量明显较高，异物反应更强，这提醒临床医生在进行输尿管缝合手术时尽可能薄地使用可吸收的缝合线，以避免缝合线引起的狭窄。有趣的是，结石周围异物巨细胞的数量与损伤中异物巨细胞的数量相当，并且明显低于缝合线周围的异物巨细胞数量（图 2O).结石和缝合线由不同的材料制成，位于输尿管的不同部位。缝合线大多位于输尿管壁，而嵌在管壁上的结石很少见。因此，就病理变化而言，缝合线主要浸润有异物巨细胞，而结石中很少有这样的细胞。可以看出，结石和缝合线引起的输尿管狭窄有不同的机制。

在三种病理类型中，我们观察到淋巴细胞（图2H），嗜酸性粒细胞（图2N），单核细胞（图2P） 和中性粒细胞 （图 2R）在炎症细胞浸润型中比在透明化型中。成纤维细胞增生型的成纤维细胞数量显著高于其他两种类型（图2J).因此，我们推测，炎性细胞浸润和成纤维增生类型可能属于纤维化的早期阶段，其中炎症细胞通过分泌细胞因子激活成纤维细胞或直接转化为成纤维细胞，从而增加成纤维细胞的数量并促进疾病进展。

至于炎症细胞浸润的病理类型，我们观察到I型和III型胶原的水平较低（图 1G，J），并且炎症细胞的排名与胶原蛋白不同。对胚胎组织修复的研究表明，在伤口对创伤产生炎症反应之前，未成熟组织可以愈合而不会出现疤痕，这表明炎症细胞浸润可能是纤维化的原因（27）。因此，我们推测炎症细胞浸润可能是纤维化的“开始按钮”，在刺激局部成纤维细胞的同时引发胶原蛋白的增加。

在本研究中，我们发现透明化型的肾盂积水等级最高，而炎症型的肾盂积水等级最低，这可能与炎症相比，透明化和纤维增生的梗阻史较长有关，病程较长导致更严重的肾盂积水，预后可能更差。

已经提到，I型胶原的降解增加或III型胶原沉积的增加可能有助于对抗组织中间质基质的过度僵硬，并且成纤维细胞和炎性细胞随着疤痕的形成而减少（28）。我们想知道输尿管狭窄的持续时间是否有类似的表现。我们发现，在透明质化中，我们观察到的几乎所有类型的细胞都趋向于不那么丰富，不仅是炎症细胞，还有成纤维细胞（图 2H，J，N，R).相比之下，I型和III型胶原的透明化水平是三种病理亚型（图 1G，J).组织修复的不可避免的后果是重塑过程中的纤维化和瘢痕形成（29）。我们认为，透明质化可能是该疾病的晚期阶段。我们推测，可能是输尿管狭窄组织的大多数区域都充满了细胞外基质，因此，血液供应减少，成纤维细胞数量减少。

I型胶原蛋白是一种相对坚硬和强壮的胶原蛋白，负责组织的机械阻力（30）。另一方面，III型胶原蛋白的丰富度和强度低于I型胶原蛋白（30）。在我们的研究中，I型和III型胶原蛋白在疾病持续时间较长的患者样本中均显着升高（图 1H，K），并且在狭窄与闭锁（图 1I，L），可能解释了输尿管闭锁的一般紧致感。I型和III型胶原蛋白的量也表明纤维化疾病进展的模式。在晚期透明质化亚型中，I型和III型胶原含量可能增加并填充组织，使其硬化并阻塞输尿管腔，最终导致输尿管狭窄甚至闭锁。这可以解释闭锁中I型和III型胶原蛋白的含量高于狭窄，以及疾病持续时间大于1年的I型和III型胶原蛋白的含量高于小于1年的患者。从临床上看，我们发现输尿管狭窄和输尿管闭锁的持续时间越长，可能含有更多的胶原纤维，这使得梗阻史长的患者难以通过简单的腔内扩张来治愈，切除受损组织进行输尿管重建可能是更好的选择。

然而，我们的研究存在局限性，样本量小，并且由于输尿管狭窄的主要治疗方法是输尿管内技术，因此我们获得标本的机会有限。更多潜在的病理性狭窄可能已经用更大的样本量被鉴定出来。此外，需要进一步的研究来阐明三种不同病理类型的输尿管狭窄的临床作用。

结论

确定了三种病理类型的良性输尿管狭窄：炎性细胞浸润，纤维增生和透明化。不同病理类型的I型和III型胶原、炎性细胞和成纤维细胞的变化可能与输尿管狭窄的进展有关。后续研究将证实成纤维细胞是否在输尿管狭窄的启动中起重要作用。

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