【话险危夷】围术期低血压对术后急性肾损伤中的影响

在全球范围内，每年超过3亿人接受外科手术，其中包括约200万例心脏外科手术。非心脏手术后急性肾损伤（AKI）的发生率因手术本身而异，估计从2.9-57.4%不等。大约0.3%的患者需要术后透析。AKI也是心脏手术的主要并发症，全球发病率估计为22.3%，其中2.3%患者需要透析。围术期低血压可能是AKI病理生理学的主要因素。本文回顾了目前关于围术期低血压的发生率及其对肾灌注和功能可能影响，重点是确定当前关键理论的空白研究领域，并提出未来临床和基础研究方向。我们分别考虑心脏和非心脏手术过程，因为这些手术方式在围术期低血压的病因和麻醉管理方面存在重要差异，主要是因为在心脏手术过程中通常使用体外循环（CPB）。

术前低血压

根据定义，9-53%的患者在从麻醉诱导到第一次手术切皮前都会发生低血压。而术前低血压风险加重的因素主要包括：诱导前平均动脉压（MAP）较低（<70 mm Hg）；使用丙泊酚麻醉诱导；老年患者使用较大剂量芬太尼；急诊手术；头高位、机械通气引起的心脏回心血量减少；术前低血容量；药物过敏反应。此外，由于椎管内麻醉的副作用，约30%的患者也会出现低血压。

术中低血压

在手术过程中，低血压可由麻醉或低血容量引起，术中失血、心功能障碍、全身血管扩张和手术本身是引起低血容量的原因。术中低血压可能继发于血管麻痹，这是与CPB相关的问题，发生率为5-25%。在近期的一项大型非心脏手术（368222例手术）的回顾性多中心分析中，39.5%的病例术中MAP≤75mmHg，19.3%的病例术中MAP≤65mmHg，7.5%的病例术中MAP≤55mmHg。在最近的一项大型多中心研究（4750例年龄≥65岁）中发现，术中低血压发病率更高，61.0%患者术中MAP <65 mmHg。

术后低血压

在术后数小时和几天内，低血压可继发于低血容量、心功能障碍和血管麻痹。术后血管麻痹在心脏手术后和脓毒症患者中尤其常见。如果将术后低血压定义为术后24小时内收缩压<90mmHg，则有超过30%的患者出现术后低血压。在术后第1-4天，约有8%的患者发生术后低血压。然而，由于术后病房通常只定期监测动脉血压，因此术后低血压的发生率通常被低估。例如，腹部手术后常规血压监测频率为4小时/次，那么在实际经历了至少15分钟MAP<65mmHg的患者当中，仅有约50%的患者被发现出现低血压（<65 mmHg）。因此，在术后增加MAP的测量次数是很有必要的，尽管最佳监测方式（有创动脉压监测或袖带测量）尚不确定。

围术期低血压与术后急性肾损伤相关

在非心脏手术中，有强有力的证据表明AKI与术前、术中和术后低血压的严重程度和持续时间之间存在关联。一些避免围术期低血压的干预措施可以降低AKI的发生率。心脏手术中，在CPB期间和CPB前后，患者术中低血压与AKI之间存在关联。然而，几乎没有证据表明AKI的发生与CPB期间MAP的绝对水平相关。两项小规模临床试验没有证明在CPB期间干预提高MAP水平可以降低AKI的发生率。

肾脏在低血压期间容易缺血和缺氧

AKI的病理生理学很复杂，有强有力的证据表明缺血和缺氧是AKI的多种病因形式中的主要因素。因此，更好地了解低血压和肾缺血缺氧之间的联系机制，有可能指导避免或减轻AKI。在静息生理条件下，RBF占心输出量的20-25%，肾脏的氧提取分数非常低（10-20%）。因此，相对于其他主要器官，肾脏的代谢需求来源于良好的灌注。

结构性因素

向组织输送氧似乎受到周围毛细血管密度的限制，因此氧的输送与脉管系统的表面积相关。肾髓质每单位组织重量的血流量相对较低，约占外髓质血流量的10%，内髓质中的1%。在肾皮质和髓质中，弥散性的氧从传入血管分流至传出血管，减少了向组织的氧气输送。在外髓质中，主要负责钠重吸收的部位，即Henle环的上升支，位于血管束的边缘。此外，相对富氧的降血管主要位于血管束的核心，距离上升支最远的血管也是如此。

功能性因素

在静息生理条件下，活性钠的重吸收约占肾耗氧量（RVO2）的80%。因此，增加AKI患者的肾小球滤过率（GFR）可能会加剧肾缺氧。肾脏对组织缺氧产生反应的能力有限。成人肾脏的血管生成能力较差，因此损伤后血管修复能力也较差。肾脏缺血可引起红细胞在髓质血管内聚集，特别是在内条纹的毛细血管丛中，导致血管充血。因此，即使肾脏血流恢复，髓样缺血仍在继续。在低血压期间保护肾脏免受缺血和缺氧的主要机制是肾血流（RBF）的自身调节机制。RBF的自身调节相对较好，特别是在80-180 mm Hg范围内。然而全肾自身调节的下限似乎高于大脑自身调节的下限。肾髓质血流自动调节很差。

影响围术期的具体因素

麻醉可减少实验动物和人类的RBF，从而减少肾氧输送（RDO2）。在麻醉动物中，除非全身供氧是纯氧通气，否则肾氧合难以维持。在CPB期间，RBF和RDO2进一步降低，导致肾髓质缺氧。肾脏自身调节受术前和术中多种因素的影响。肾脏自身调节功能在慢性高血压、慢性肾病、糖尿病、动脉粥样硬化性肾动脉狭窄、衰弱患者中均受损。在缺血再灌注损伤引起的AKI期间，肾脏自身调节也会受损。除了降低RBF本身，一些麻醉药物也影响RBF的自身调节。此外，术中影响因素如血液稀释、低体温、肾组织缺氧可减弱肾脏自身调节。血管升压药也可以改变肾脏的自身调节。因此，多种因素可能影响围术期低血压期间RBF的维持。

认知差距

对于围术期低血压没有标准定义

这种认知差距存在于术前，术中和术后。虽然大多数已发表的研究表明低血压与术中有关。但是在以往的研究中低血压定义仍具有差异性并且缺乏统一的定义。最近的一项专家共识指出，术中MAP目标应为>60-70 mmHg，这与接受非心脏手术患者更好的预后相关，包括较低的AKI发生率。但一直无法推荐开始治疗干预的MAP水平。事实上，一项系统综述描述了140种不同的术中低血压定义。根据不同的定义，术中低血压的发生率差异很大，从5-99%不等。因此，显然需要对定义进行标准化，尽管建立这种定义的现有证据基础不足。这种关于术中低血压管理的不确定性可能对患者的预后有重要影响，因为包括AKI在内的术后并发症的相关风险也因术中低血压的定义而异。

有研究尝试确定术中、术后MAP的具体下限来避免术后并发症发生，这些主要是观察性研究，因此无法将低血压相关风险与恢复MAP的干预措施相关风险分开，从而混淆解释。低血压水平和持续时间的有害影响也可能根据患者的自身情况、手术过程和发生低血压时期而有所不同。此外，在AKI的预测方面，基于术前MAP变化的MAP阈值并不一定优于基于MAP绝对水平的阈值。同样关于CPB期间，对于最优目标的MAP也存在不确定性。因此，需要在术前、术中和术后期间确定MAP的最佳水平。考虑到术中低血压带来的主要危险是缺血和缺氧，基于重要器官自身调节下限的定义似乎是合理的。Brady提出了一种基于近红外光谱（NIRS）监测脑血流自身调节的方法。但是，自身调节能力因个体和器官而异，并随着围术期遇到的病理生理状态而变化。对于肾脏来说，它也因器官内血管区域而异，髓质比皮质自身调节能力差。因此，尽管监测大脑自身调节可能为AKI防治提供思路，但它与监测肾循环功能不同，我们几乎没有可用的临床工具。

我们应该在什么时候干预性保护肾脏？

这里的核心问题是“围术期肾脏自身调节的下限是多少？”。不幸的是，这个简单的问题并没有一个直截了当的答案。肾脏自身调节是由多种机制介导的，这一事实使其变得复杂。RBF自动调节的下限因种属而异，可能也因实验条件而异，但至少在某些种属中，似乎仅略低于静息状态下的MAP。如果人类也是如此，任何低于术前水平的 MAP 都会使肾脏，特别是髓质，处于缺血和缺氧的风险中。合理的干预方案还应包括考虑合并症，如术前肾功能不全、糖尿病、高血压和心力衰竭，因为这些可能加重肾脏对低血压的易损性。

我们该如何干预？    根据MAP的围术期治疗似乎可降低术后并发症的风险，包括AKI。MAP可通过增加心输出量或总外周阻力而升高。然而，尽管血管活性药可以增加灌注压，但也会阻碍灌注。另一个并发症是肾存在三个不同的血管区域，部分串联，部分平行：皮质、外髓质和内髓质。考虑到髓质对缺氧性损伤的易感性，理想的“肾保护”治疗应保留髓质循环。尽管没有强有力的证据支持具体的干预措施，下面两项研究提供了相关信息，第一种是对置入肾静脉导管的患者进行临床观察，以测量RBF、RDO2和RVO2。第二种是来自额外设备实时测量肾灌注和氧合的动物实验研究。尽管在实验动物中的此类观察结果可能不适用于临床，但其提供了目前临床研究中无法获得的机制见解。

液体

晶体和胶体可增加细胞外液和血浆容量，从而增加静脉回流和每搏输出量，因此适用于低血容量患者。但由于它们可使静脉压升高，也可阻碍器官灌注。在心脏手术后的患者中，晶体或胶体液体负荷增加了MAP和RBF，但是没有改善RDO2，部分原因是相关的血液稀释，尤其是胶体。因此，肾氧摄取分数增加表明RDO2的相对不足。在健康绵羊和脓毒症绵羊的观察中均报告了晶体的类似效果。然而，在这些实验研究中，发现液体治疗可增加肾髓质组织PO2。因此，尽管晶体治疗似乎不能改善全肾氧合，但可能有益于肾髓质。

正性肌力药和血管扩张药

正性肌力药物，如肾上腺素和多巴酚丁胺，主要通过激动β-肾上腺素受体增加心肌收缩力和心率发挥作用。其中一些药物还可增强舒张期的心室舒张功能。所谓的血管扩张药，包括多巴胺和左西孟旦，也可诱导血管扩张。心脏手术后常使用正性肌力药或血管扩张药增加心输出量和MAP，有时作为目标导向治疗的一部分，在低心输出量综合征患者中预防性给药。它们也用于支持脱离CPB。在这种情况下选择药物和剂量主要是由于担心心肌耗氧量增加导致心肌缺氧的可能性。其他潜在不良反应包括心动过速和房颤，在使用正性肌力药的情况下，可能加重低血压。以肾脏血液动力学和功能为背景的研究非常少。

多巴胺可增加心脏手术后患者的RBF和RDO2，而不影响GFR和RVO2，因此，它减少了肾脏氧摄取分数，从而促进了全肾水平的肾脏氧合。低剂量多巴胺也引起AKI患者肾血管收缩。多巴胺治疗过程中增加的髓质血流量似乎被增加的溶质负荷所抵消，因而髓质耗氧量增加，髓质组织PO2并不增加。使用多巴胺或D1受体激动剂非诺多泮的临床试验未能证明肾脏结局改善。   左西孟旦是一种血管扩张剂，通过增加心肌钙敏感性和开放血管平滑肌ATP依赖性钾通道发挥作用。在心脏手术后的患者中，左西孟旦增加每搏输出量和心输出量，但不增加MAP。它还可增加RBF和GFR，而不显著改变肾氧摄取分数。因此，尽管左西孟旦通过诱导肾血管舒张改善肾灌注和功能，但并不能改善肾脏氧供需之间的平衡。在心脏手术相关AKI患者中，左西孟旦增加了RBF，但也增加了对去甲肾上腺素的需求。左西孟旦对区域-肾脏灌注影响的实验研究尚未就其作用达成明确的共识。然而，左西孟旦在一系列临床条件下增加GFR，包括失代偿性心力衰竭、脓毒症和心脏手术后。还存在多效性的证据，可能增强肾脏灌注和功能。因此，尽管左西孟旦和多巴胺等正性肌力药在预防围术期低血压方面没有临床作用，但它们可以潜在地保护肾脏免受低血压的影响。一项关于左西孟旦降低高危心脏手术患者死亡率的多中心随机对照试验 (CHEETAH) 提供了强有力的证据证明左西孟旦对体外循环心脏手术患者缺乏益处，包括AKI的发生率。

血管活性药

在许多临床情况下，去甲肾上腺素是一线血管活性药。除α-肾上腺素受体介导的血管收缩作用外，还具有β-肾上腺素受体介导的正性肌力和变时性作用。在心脏手术后的患者中，输注去甲肾上腺素使MAP从约60 mmHg升高至约75 mmHg，伴随心输出量增加、RDO2增加、RVO2不变（尽管GFR增加）和肾氧摄取分数降低。在肝移植后的患者中也观察到了类似的效应，肾氧摄取没有变化。在这两种情况下，肾功能的氧合改善可归因于MAP增加至肾脏自动调节范围。在健康绵羊和脓毒症绵羊的去甲肾上腺素输注期间，对全肾血流动力学和氧合进行了相似的观察。然而，在这些实验研究中，去甲肾上腺素诱导了肾髓质的缺血和缺氧。在绵羊实验性CPB期间，还诱导了一过性肾皮质血管收缩。因此，尽管在全肾水平考虑去甲肾上腺素的肾脏效应似乎是有利的，但其对局部肾脏灌注和氧合的影响以及AKI风险的伴随后果值得进一步研究。   去氧肾上腺素是一种选择性α1-肾上腺素受体激动剂。人体观察结果表明，RBF有降低的趋势，但GFR相对维持良好，因此滤过分数增加。在健康绵羊和脓毒症绵羊中，升压剂量的去氧肾上腺素对RBF的影响很小，在相似的实验条件下，对肾脏的作用特征与去甲肾上腺素相似。我们尚不清楚去氧肾上腺素对区域-肾脏灌注和氧合影响的任何相关研究。

间羟胺具有直接和间接的拟交感神经作用。常用于CPB中达到目标MAP。在绵羊CPB模型中,间羟胺剂量依赖性地增加全身血管阻力，但不增加肾血管阻力，导致RBF、RDO2以及髓质和皮质组织PO2增加。因此，间羟胺可能在CPB期间保护肾脏免受缺血和缺氧。   精氨酸加压素（或其类似物特利加压素）主要作为去甲肾上腺素无效患者的二线血管加压药治疗。然而，其作为一线药物的疗效和安全性越来越明显。在心脏手术后血管麻痹综合征患者中（血管加压素与去甲肾上腺素治疗心脏手术后休克[VaNCS]试验），使用血管加压素而不是去甲肾上腺素可降低死亡率或严重术后并发症的发生率，包括AKI在内。在脓毒性休克患者的血管加压素和脓毒症休克试验(VASST)中，血管加压素在AKI方面也更优于去甲肾上腺素，但未检测到死亡率方面的总体获益。而VaNCS II试验中，在发生感染性休克的癌症患者中，血管加压素并不优于去甲肾上腺素，至少在日死亡率或其他主要结局方面,包括AKI。在一项小型临床试验接受血管紧张素转换酶抑制剂治疗的患者中，在CPB期间和CPB后预防性给予加压素，降低了CPB后低血压的发生率，并减少了对去甲肾上腺素的需要量。关于其对肾脏的影响，在心脏手术后的患者中，血管加压素剂量依赖性地增加GFR，但降低RBF，从而损害全肾氧平衡。加压素还可降低心输出量，禁用于低血压患者；降低健康绵羊和脓毒症绵羊的RBF，增加肾分数氧摄取。而在这两种情况下，髓质组织PO2并不像去甲肾上腺素那样降低。因此，尽管在输注加压素期间整体肾脏氧合明显恶化，但肾髓质氧合似乎保存完好。

血管紧张素II是一种强效血管加压药，已证实其可有效恢复脓毒症患者的的血压并改善肾功能，而不会加剧肾髓质缺氧。血管紧张素II目前已经成为治疗儿茶酚胺抵抗性低血压患者的有效血管活性药。在血管紧张素II治疗高输出休克(ATHOS)患者试验中，静脉注射血管紧张素II可有效升高血管舒张性休克患者的血压，并降低对儿茶酚胺的需要量。血管紧张素II在术后血管麻痹患者中的应用也越来越受到关注。总的来说，关于围术期低血压治疗对肾脏影响的现有文献强调，缺乏关于何时以及应使用哪种特定治疗的可靠证据基础。其他不确定性来自于治疗对全肾氧合的影响不一定反映其对局部肾组织氧合的影响。因此，手术室、ICU和普通病房缺乏监测肾内血流动力学和氧合的方法是进展的主要障碍。

检测围术期肾缺血和缺氧的未来方向

现在RBF测量方法存在局限性。肾血流只能通过置入肾静脉导管/热敏电阻等侵入性操进行测量。在实验环境中，多普勒超声得出的RBF估计值与植入血流探头直接测量RBF几乎没有相关性。目前还没有测量手术环境中的局部肾脏灌注或氧合的监测技术。最近使用NIRS测量肾氧合技术逐渐增多，NIRS测量的肾血氧饱和度与肾静脉PO2之间的相对高度一致性支持了此项技术的有效性。该技术的主要局限性是只能用于儿童和瘦成人，因为NIRS信号实际反映“皮肤-肾脏距离”为4 cm的肾脏状态。而且肾脏NIRS信号主要反映皮质而非髓质氧合。连续测定尿PO2已被提出作为肾髓质组织PO2的替代指标。值得注意的是，实验动物尿PO2与肾髓质PO2相关性良好。此外，CPB期间和之后的低尿PO2与术后AKI相关。

结论

围术期低血压定义不明确，但却很常见，并且与患者预后密切相关。因为肾血流量自身调节的下限高于脑血流量。多种机制使肾髓质在围术期特别容易发生缺血和缺氧。髓质对这种损伤的易感性可能是AKI的主要原因。现有研究进展的主要障碍是缺乏监测区域-肾脏灌注和氧合。关于围术期MAP的最佳目标，增加MAP是否有益，预防或治疗围术期低血压的最佳治疗方法，这些仍存在不确定性。需要足够有把握的临床试验来解决这种不确定性。对保护肾脏免受围术期缺血和缺氧的药物干预也缺乏有力的临床证据。

  评述：

围术期低血压很常见，且与不良预后相关，包括急性肾损伤（AKI）。我们知道AKI的风险随着低血压的严重程度和持续时间的不同而变化，但血压的“安全”水平尚未被确定。关于治疗和预防围术期低血压的各种临床可用疗法（例如血管收缩剂、输液或两者）的相对风险和益处信息很少，特别是在肾髓质灌注和氧合方面。而且目前还未发现有效的、临床可行的方法来实时监测围术期肾灌注和氧合。因此，围术期肾脏保护策略的未来发展必须依赖于开发更好的监测肾脏灌注和氧合的方法，从而指导干预的时机、强度、类型和持续时间。

编译:司玉婷、麦丽帕特

审校：阿里木江

点评:徐桂萍 原始文献：   Lankadeva YR, May CN, Bellomo R, Evans RG. Role of perioperative hypotension in postoperative acute kidney injury: a narrative review[J]. Br J Anaesth,2022,128(6):931-948.              

END

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