需「特殊关注」的3大ADC不良反应：有病死率高达50%的；还有使停药率升至20%的......

肺部 不良反应

ILD是一组由各种原因导致肺部炎症和（或）纤维化的异质性疾病，实际的发病顺序包括一系列的炎症和纤维化。ILD不仅破坏间质床，还改变实质（肺泡、肺泡管和细支气管），并发症包括缺氧恶化、心血管疾病、肺高压及感染。然而，抗HER-2 ADC引起的肺损伤具体作用机制尚不明确。

ILD最常报告的症状为逐渐出现呼吸困难，但有时咳嗽为唯一主诉。胸膜炎性胸痛、咯血比较罕见。患者可以完全无症状，但伴影像学异常。双肺底湿啰音为典型体征，但不一定每次查体时都能发现典型体征。

全血细胞检查可提示嗜酸性粒细胞增多；X线检查最常见的特征为网状阴影，也可见结节状或混合状。高分辨率CT典型改变主要累及胸膜下和基底膜，表现为网状、蜂窝状伴或不伴牵拉性支气管扩张。

在抗HER-2的ADC中，T-DXd的ILD相关死亡率最高（1.7%～2.2%），其他HER-2 ADC（包括T-DM1、Trastuzumab duocarmazine在内）ILD相关死亡率为0.1%～0.6% 。

处理：药物诱导的ILD或非感染性肺炎为排除性诊断。检查方法包括全血细胞计数和放射影像学检查，HRCT的敏感性更高。若病史与辅助检查仍无法明确诊断，可采用支气管肺泡灌洗镜等侵入性检查。肺活检应根据患者个体化需求而定。全面的肺功能检测和血氧测定有助于预后判断和疾病监测。

建议有肺疾病既往史的患者谨慎使用T-DXd或T-DM1。若开始治疗，需密切关注肺部病变的征象，以早期发现和避免重度ILD或非感染性肺炎。建议每4～6周监测并及时评估体征和新发或恶化的呼吸道症状。治疗期间，一旦疑诊ILD或非感染性肺炎，应暂停治疗并考虑立即使用皮质类固醇治疗。确诊后，应根据ILD或非感染性肺炎严重程度来调整剂量。

血小板减少

血小板减少为接受T-DM1治疗患者中最常见的药物不良反应，其发生率及严重程度在亚裔患者中更高。T-DM1治疗期间，血小板减少是减量甚至停药的首要原因。接受T-DM1治疗的患者血小板计数通常在第8天降至最低值，在下一次计划给药前恢复至0～1级。

T-DM1治疗期间出现的≥3级血小板减少很少引起≥3级出血。临床上，化疗诱导的血小板减少严重程度与出血风险之间的相关性尚不明确，出血风险取决于血小板下降幅度、最低计数的持续时间以及其他参与因素。根据种族与血小板计数构建的多变量预测模型，出血风险最高亚组为亚裔且血小板计数为（100～220）×109/L，最低亚组为非亚裔且血小板计数＞300×109/L［T-DM1治疗1年内≥3级血小板减少概率为40%（亚裔组）和2%（非亚裔组）］。

然而目前T-DM1导致血小板减少的机制尚无定论。

处理：建议在每次给药之前监测血小板计数。对于出现血小板减少和正在接受抗凝治疗的患者，应予以密切监测。同时进行患者教育，避免出血。

绝大多数血小板减少可以在治疗暂停、减量或终止后恢复。必要时应给予对症支持治疗，包括处理任何其他潜在的血小板减少原因，如控制感染或凝血障碍等；有指征时（如血小板计数≤10×109/L时）输注血小板以及采取促血小板生成治疗，治疗包括：（1）血小板减少≥2级时给予重组人白介素-11（rhIL-11）；（2）在血小板减少≥2级时给予重组人血小板生成素（rhTPO）；（3）血小板生成素受体激动剂（TPO-RA），用于rhTPO或rhIL-11未能在下次T-DM1治疗前将血小板计数恢复到≤1级的情况下。

临床实践中，rhIL-11推荐剂量为25～50 μg/kg，皮下注射，1次/d，连续用药7～10 d，直至血小板计数恢复正常，或较用药前升高50×109/L。治疗过程中应密切关注并及时处理相关的不良反应，如过敏或超敏反应、房性心律失常和晕厥，以及更常见的水肿和液体潴留等。

rhTPO推荐剂量为300 U/（kg·d），1次/d，连续用药14 d，直至血小板计数恢复正常，或较用药前升高50×109/L。使用过程中监测血常规，每周2次，特殊情况下隔日1次。在接受T-DM1治疗后出现的罕见重度持续性血小板减少（≥3级且持续时间超过90 d）的患者中，绝大部分接受了rhTPO治疗，故使用rhTPO时应注意持续性血小板减少状况。

TPO-RA属于第二代血小板生成生长因子，在持续血小板减少时使用，且不能代替血小板输注；推荐剂量为罗米司亭2～3 μg/kg每周，或艾曲泊帕50～75 mg/d，治疗直至血小板计数恢复正常。

眼部不良反应

ADC用于肿瘤治疗时报告的眼科不良事件种类繁多，不良反应机制和发病机制尚不明确。

有限的数据显示，眼部不良反应通常发生于≥2个治疗周期后，累及眼表，包括角膜炎、干眼症、角膜小囊或沉积物、结膜炎等。患者最常见症状为视力模糊，其次为视力下降和复视。Trastuzumab duocarmazine治疗的患者中眼部不良事件为停药的主要原因（10%～20.8%），包括干眼症、结膜炎和角膜炎，发生率最高接近40%。T-DM1和T-DXd研究也有干眼症的报告，发生率分别为4%和11%，T-DM1相关结膜炎发生率也在4%。

处理：裂隙灯检查为诊断与评估的常规手段。1级不良事件可应用无防腐剂的人工泪液，同时继续原剂量治疗；2～3级不良事件需暂停治疗，可使用自体血清滴眼液，缓解后降级1个剂量水平继续治疗；4级应终止治疗。应避免使用类固醇类药物治疗。当症状恶化或出现2级以上不良事件时，应请眼科会诊。

小结

作为肿瘤治疗发展最快的领域之一，ADC为我们带来了许多惊喜。ADC通常耐受良好，但不良反应和医学问题，都需要我们早期发现、精准评估、及时干预。

此外，各个ADC具有不同的安全性特征，分别有需要特别关注的不良反应，例如，接受恩美曲妥珠单抗治疗的患者需特别关注血小板减少、肝不良反应以及左心室射血分数（LVEF）降低；T-DXd治疗期间应关注中性粒细胞减少、间质性肺疾病或非感染性肺炎以及LVEF降低的风险；戈沙妥珠单抗治疗常导致中性粒细胞减少、贫血，同时需密切监测腹泻。

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