历时九年 一波三折丨一例儿童自身免疫性肝炎的诊疗与随访

“自身免疫性肝病”专栏由肝胆相照®-肝胆病在线公共服务平台主办，佑安肝病感染病专科医疗联盟自身免疫肝病专业委员会闫惠平教授任总编辑，刘燕敏主任、徐斌主任任执行编辑，黄春洋博士、张海萍博士任秘书，撰稿或简评专家以北京佑安医院和佑安医疗联盟自免肝病专委会成员为主。

专栏聚焦自身免疫性肝病领域的国内外最新学术进展，旨在推广普及自身免疫性肝病的诊断治疗经验、介绍国内外学术研究进展，为肝病医生提供一个学术交流、临床借鉴与互相切磋的平台，提高相关疾病诊疗水平。

“自身免疫性肝病”专栏第二十四期，我们特别邀请郑州大学第一附属医院徐芸教授团队对“一例儿童自身免疫性肝炎的诊疗与随访病例特点及诊疗经过”进行分享，以帮助临床医生拓宽知识面，提高临床思维能力。

作者：保洁 徐芸（郑州大学第一附属医院） 

第一次入院（2013-04-20）

女性患者，3岁4月，因“间断眼黄、尿黄3月余”于2013-04-20入院。

现病史

3月前无明显诱因眼黄、尿黄，伴呕吐，呕吐物为胃内容物，轻度嗜睡，拒绝玩耍，至当地乡医院查ALT约1800U/L（未见单），遂就诊于市中心医院，查肝生化示：ALT 1056U/L、AST 897U/L、TB 140.4umol/L、DB 106.7umol/L，甲肝、乙肝、丙肝、戊肝抗体均阴性，肝损伤原因不明，给予保肝药物对症治疗1月余（具体不详），病情好转后出院。

1月前复查肝酶再次升高：ALT 201U/L、AST 318U/L、TB 17.6umol/L、DB 9.7umol/L，至我院感染科就诊，查自身抗体示：LKM-1（+++），疑诊自身免疫性肝炎，予以保肝治疗（还原型谷胱甘肽、苦参碱），肝酶稍有下降。今为进一步明确肝损伤原因，至我科门诊就诊，收治入院。自发病以来，神志清，精神及饮食稍差，小便如上述，大便未见明显异常，体重未见明显变化。

既往史与个人史

无特殊。

家族史

父亲体健；母亲患“桥本氏甲状腺炎”；1姐体健；否认家族遗传病史及传染病史。

入院查体

体温36.7℃，脉搏108次/min，呼吸25次/min。皮肤、巩膜无黄染，未见肝掌、蜘蛛痣。心、肺查体无明显异常。腹平软，无压痛、反跳痛，肝脏肋下未触及，脾脏肋下一横指，质软。肠鸣音活跃，移动性浊音阴性。双下肢无水肿，扑翼样震颤阴性。

院前辅助检查

乙肝五项、丙肝抗体、甲肝抗体IgM、戊肝抗体IgM（2013.3.13）：均阴性；

自免肝12项（2013.3.13）：LKM-1（+++），余阴性；

免疫球蛋白（2013.3.15）：IgG 9.56/L、IgM 1.13g/L、IgA 1.21g/L；

腹部超声（2013.3.13）：肝脏形态大小正常、包膜光滑，实质回声均匀，肝内血管走形自然，门静脉主干内径5mm。胆囊大小形态正常，约43mmx6mm，壁不厚，光滑，内透声好。肝内外胆管未见增宽。脾脏厚径25mm，肋下10mm，包膜光滑，实质回声均匀，脾静脉内径约4mm。胰腺大小形态正常，实质回声均匀，胰管无扩张；

肝脏实时剪切波弹性：8.3kpa。

入院后辅助检查

肝功能（2013.4.21）：ALT 40U/L，AST 60U/L，ALP 334U/L，GGT 10U/L，ALB 48.9g/L，Glo 22.9g/L，TBil 5.9μmol/L，DBil 1.4μmol/L；

铜蓝蛋白（2013.4.21）：220.7mg/L；

α1抗胰蛋白酶（2013.4.21）：1.3g/L；

PCR-CMV-DNA、PCR-EBV-DNA（2013.4.21）：均阴性；

免疫球蛋白（2013.4.21）：IgG 7.59/L，IgM 0.932g/L，IgA 0.797g/L；

自免肝12项（2013.4.22）：ANA（-），ASMA（-），SLA/LP（-），LKM-1（+++），LC-1（-），AMA（-）；

ENA多肽谱+ANCA谱（2013.4.22）：均阴性；

ASGPRAb（2013.4.23）：阳性；

HLA-DRB1（2013.5.4）：DR3（-），DR4（-）；

乳糜泻筛查（2013.4.23）：抗麦胶蛋白抗体（+），DGP IgG（+），DGP IgA（-），tTG（-）；

HLA-DQB1（2013.5.4）：DQ2（+），DQ8（-）；

无痛电子胃镜（2013.4.23）：食管、胃未见异常；十二指肠降段粘膜稍粗糙。

十二指肠降段活检：绒毛形态尚可，固有层内见较多以浆细胞为主的炎症细胞浸润。

肝脏病理结果（肝穿时间：2013.4.23）

小叶结构完整，肝细胞中-重度水变性，小叶内散见点灶状坏死。汇管区间质轻度纤维化扩大，个别汇管区少量纤维间隔形成，中度单个核细胞浸润，淋巴细胞为主，少数浆细胞（CD38阳性），轻度界面炎。小动脉、门静脉分支未见扩张，小胆管结构完好，汇管区周边轻度细胆管反应。未见典型玫瑰花结、淋巴细胞穿入现象。符合慢性肝炎，G2S2。

诊断思路

女童+LKM-1强阳性+肝脏病理显示汇管区中度单个核细胞浸润（包括少数浆细胞），伴轻度界面炎+麦胶性肠病；排除其他肝损伤原因；IAIHG的AIH简化评分为5分（不考虑AIH），复杂评分为17分（明确的AIH）。

考虑诊断

1、自身免疫性肝炎-2型（AIH-2型）

2、麦胶性肠病

治疗方案

患儿现肝酶轻度升高，病理仅轻度界面炎，小叶内炎症轻，纤维化程度亦轻，考虑糖皮质激素对患儿骨骼发育、内分泌系统的副作用，暂未予以使用。给予保肝治疗：异甘草酸镁注射液50mg/d，静滴一周，转氨酶恢复正常后出院，院外长期甘草酸二铵肠溶胶囊口服，一次50mg（1粒），一日3次，熊去氧胆酸胶囊，一次100mg（1粒），一天2次。定期监测肝功能，如病情加重适时考虑予以糖皮质激素治疗。严格无麦胶饮食。

第一阶段治疗随访

2013.5-2017.12口服甘草酸二胺肠溶胶囊和熊去氧胆酸胶囊治疗，肝生化ALT、AST维持在2ULN以内，TBil正常范围内。随访期间出现2次转氨酶明显升高，异甘草酸镁静滴后短期内降至正常。为积极寻找应用激素的时机，患儿在随访期间又接受了2次肝穿刺活检（2014.5.21、2016.8.17）。比较3次肝脏组织病理学变化，汇管区炎细胞浸润、界面炎及纤维化均无明显加重。患儿生长发育正常。

治疗方案及ALT的变化

超声指标的变化

病理的变化

小叶内肝细胞水变性较治疗前明显好转，仍散见点灶状坏死。汇管区内中度以淋巴细胞为主的单个核细胞浸润，伴少量浆细胞（CD38阳性、MUM-1阳性），轻度界面炎。慢性肝炎分级仍为G2。

比较三次肝穿病理，汇管区间质均轻度纤维化扩大，少量纤维间隔形成，但未出现P-P或P-C相连，纤维化分期仍为S2。

再次入院 （2017-12-11）

及第二阶段随访

因肝生化转氨酶明显升高10余天再次入院。

辅助检查

血常规：WBC 4.9x10^9/L，RBC 4.74x10^12/L，PLT 101x10^9/L；

肝生化：ALT 252U/L，AST 91U/L，ALP 252U/L，GGT 10U/L，ALB 46.6g/L，Glo 25.5g/L，Tbil 10.3μmol/L，Dbli 5.2μmol/L；

血凝功能：PTA 92.0%，INR 1.04；

免疫球蛋白+补体：IgG 12.26g/L，IgM 0.68g/L，IgA 1.82g/L，C3 1.25g/L，C4 0.32g/L；

自免肝12项：LKM（++），LKM-1（＞400RU/ml），余阴性；

嗜肝病毒及非嗜肝病毒抗体均阴性，CMV-DNA、EBV-DNA均阴性。

肝穿病理（肝穿时间：2017.12.25）

小叶结构稍紊乱，肝细胞轻-中度水变性，小叶内散见点灶状坏死。汇管区间质纤维化扩大、纤维间隔较前加重，汇管区内淋巴细胞及浆细胞密度较前明显增加，轻度界面炎。符合慢性肝炎，G2S2。

治疗方案

患者转氨酶明显升高，予以异甘草酸镁静点效果不佳。肝穿病理与既往相比较，汇管区扩大，淋巴细胞及浆细胞密度增加，虽仍为轻度界面炎，决定给予糖皮质激素+硫唑嘌呤治疗。患儿体重30kg，起始剂量予以甲泼尼松24mg/d（相当于1mg/kg/d泼尼松）口服，硫唑嘌呤片30mg/d（100mg/片，1/3片/d）口服，同时予以补钙、保护胃黏膜等治疗。1周后复查转氨酶明显下降，办理出院。甲泼尼松每周减一片至2片维持。

第二阶段随访（2018.1-2020.12）

激素维持治疗期间患儿肝生化在正常范围内（除2020.1感染甲流，应用退热药+抗病毒药物后肝酶一过性升高）。为减轻全身副作用，2018.4起将甲泼尼松替换为布地奈德口服，2018.8因大量脱发停用硫唑嘌呤，2019.8布地奈德减至1mg/天（相当于泼尼松5mg/d）。随访期间肝脏剪切波弹性维持在正常范围内。

治疗方案及指标变化

超声指标的变化

复发再次入院（2021.2.19）

无明显诱因转氨酶再次升高20天，2021.1.31当地医院肝功示：ALT 1208U/L、AST 827U/L、Glo 29.8g/L、Tbil 20.8μmol/L，予以异甘草酸镁、还原型谷胱甘肽静点，转氨酶稍有下降。患儿现体重46kg，考虑布地奈德1mg/d维持剂量较小，有AIH复发可能，收治入院。

辅助检查

血常规：WBC 3.09x10^9/L，RBC 4.73x10^12/L，PLT 150x10^9/L；

肝生化：ALT 168U/L，AST 116U/L，ALP 390U/L，GGT 23U/L，ALB 38.4g/L，Glo 28.9g/L，Tbil 12.4μmol/L，Dbli 6.7μmol/L；

血凝功能：PTA 81.0%，INR 1.14；

免疫球蛋白+补体：IgG 12.95g/L，IgM 0.7g/L，IgA 1.64g/L，C3 1.17g/L，C4 0.17g/L；

自免肝12项：ANA（-），ASMA（-），SLA/LP（-），LKM（+），LKM-1（+），LC-1（-），AMA（-）；

嗜肝病毒及非嗜肝病毒抗体均阴性，CMV-DNA、EBV-DNA均阴性；

Fibrotouch：肝脏硬度：4.9Kpa，脂肪衰减度：209dB/m。

治疗方案

入院完善肝穿刺活检，继续予以异甘草酸镁与还原型谷胱甘肽静点，2021.2.24复查肝功能ALT 96U/L、AST 48U/L，呈下降趋势，家属要求院外等待肝穿结果，办理出院。院外口服甘草酸二铵肠溶胶囊（3粒tid）、谷胱甘肽片（4片tid）保肝降酶治疗，布地奈德暂1mg/d剂量不变，嘱2周后来院查看肝穿结果，调整治疗方案。

第三阶段治疗随访

肝穿病理（穿刺时间：2021.2.22）

小叶结构尚好，小叶内少量炎症坏死灶。80%汇管区基本正常（无明显纤维化扩大，仅有少量炎细胞浸润），20%汇管区轻度纤维化扩大，中度淋巴细胞、浆细胞浸润，轻度界面炎。

治疗方案调整

病理结合生化改变考虑如下：3年激素治疗使肝内大部分汇管区达到病理学缓解，但随患儿生长发育，体重增长至46kg，而布地奈德1mg维持剂量相对过小，造成AIH复发，肝内炎症活动再次加重。予以布地奈德6mg/d口服，一周后复查肝酶降至正常范围内，应答良好，缓慢减量至2mg/d维持治疗。

治疗方案及指标变化

腹部超声（2022-8-19）：肝轻度弥漫性回声改变，胆囊壁毛糙，脾稍大；

肝脏实时剪切波弹性：4.4kpa。

诊疗体会

儿童肝功能异常原因常见于病毒感染、药物性肝损伤、遗传代谢性肝病等，AIH并不常见，AIH-2更为罕见。与成人AIH相比，儿童AIH呈现出自身抗体滴度偏低（ANA和SMA≥1：20，或抗LKM-1≥1：10即有临床意义）、IgG水平偏低（约15%的AIH-1和25%的AIH-2的儿童IgG水平在正常范围内）、病理组织学表现不典型（约56%的儿童AIH患者存在典型的组织学表现）的特点，给诊断带来一定的困难。

本例患者因肝功能异常初诊时，发现抗LKM-1自身抗体强阳性，但IgG在正常范围内，病理组织学呈界面性肝炎表现，但缺乏大量浆细胞浸润、玫瑰花环形成、淋巴细胞穿入现象等特征性表现，AIH简化评分不支持AIH诊断。但患者有自身免疫性疾病家族史（母亲有桥本氏甲状腺炎），患者有其他自身免疫性疾病（麦胶性肠病），并排除了其他原因肝损伤，AIH复杂评分支持AIH诊断，故依然诊断为AIH-2。经9年来治疗和随访来看，患者呈慢性肝炎病程，对糖皮质激素和免疫抑制剂治疗应答良好，糖皮质激素减量至较小维持剂量后有复发现象，复发后增加糖皮质激素用量可再次应答，以上均支持AIH的诊断。按照2018年ESPGHAN提出的新的青少年AIH诊断评分标准，该患者评分9分，提示确诊为AIH。

初期鉴于病理示轻度界面炎、小叶内炎症轻、纤维化程度亦不重，第一阶段治疗未予以糖皮质激素及免疫抑制剂治疗。甘草酸可在肝内发挥类固醇样抗炎作用，熊去氧胆酸也有免疫调节作用，在既往临床实践中发现对于轻度界面炎的AIH患者以及肝硬化失代偿期使用糖皮质激素高风险的AIH患者，有缓解肝内炎症反应、延缓病程的作用。但应注意的是要严密随访，及时发现纤维化的进展，警惕急性重症肝炎的发生，寻找启动激素及免疫制剂介入的合适时机。

第二阶段使用甲泼尼松联合AZA诱导缓解后，布地奈德维持治疗，患者肝生化指标应答良好，抗LKM-1滴度减低，2021年2月肝穿刺活检也提示大部分汇管区呈现病理学应答状态。但被我们忽视的一点是随着患儿生长发育3年间体重增长16kg，可能正是由于布地奈德的维持剂量过小与体重不匹配造成了肝炎复发，这种情况在体重相对恒定的成人AIH的治疗中是不常出现的。当然也有可能本身儿童AIH-2存在激素依赖的特点，有文献报道，AIH-2患者很难达到停药标准，45%的患儿停药可能复发。

对于这名儿童AIH-2患者的治疗虽然一波三折，但患者起病随访治疗9年纤维化无进展，现处于维持治疗阶段，转氨酶正常范围内，身高体重、第二性征发育均正常，治疗效果满意。但也可以预知接下来的治疗可能仍会遇到重重困难，比如可能存在的停药困难、成年后的生育问题等等，需要更长期细致的随访和治疗经验的积累。

第一作者简介

保洁

郑州大学第一附属医院 医学博士 副主任医师，河南省医学会消化病学委员会委员，第一作者及通讯作者发表3分以上SCI论文4篇，中华及核心期刊数篇，主持国家自然科学基金项目1项。

专家简介

徐芸

郑州大学第一附属医院 医学博士，主任医师，教授，硕士生导师。中华医学会消化分会全国肝病学组成员，中华医学肝病学分会自身免疫性肝病协作组委员，河南省消化病分会副主任委员。

从事消化病学的医疗、教学和科研工作三十余年，目前主要从事肝脏病学的临床、教学和科研工作。

在脂肪性肝病、自身免疫性肝病和疑难肝病中做了大量工作，具有数千例的肝穿刺和病理学检查的经验。治疗和随访大量的脂肪性肝病和自身免疫性肝病病例。对药物性肝病、酒精性肝病、遗传代谢性肝病和多种不明原因肝损害的诊断和鉴别诊断积累了丰富的临床经验。

发表论文40余篇，论著5部，获省部级、地厅级科研奖励2次。

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