注射人工合成的RNA病毒，用来治疗癌症，解决溶瘤病毒的局限性

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

溶瘤病毒（Oncolytic viruses，OV） 已经成为一种非常具有吸引力 的癌症治疗方式，溶瘤病毒以癌细胞为目标，而又不影响正常细胞，通过在癌细胞内复制，导致癌细胞裂解，同时，溶瘤病毒还能激活肿瘤微环境 （TME） 。

将溶瘤病毒与癌症免疫疗法相结合，有可能进一步重塑肿瘤微环境 （TME） 和免疫细胞激活，增强免疫检查点抑制剂对低反应或无反应肿瘤的疗效。

截至目前，溶瘤病毒的治疗仅限于向肿瘤部位注射给药，需要全身抗肿瘤反应才能对非注射部位有效。 静脉注射 溶瘤病毒能够靶向所有的肿瘤部位，从而提高疗效。然而，静脉注射会导致人体产生抗病毒中和抗体，这严重限制了后续的重复给药。

为了最大化病毒免疫疗法的潜力，必须制定避免被人体内抗体中和的策略。重靶向、细胞载体、聚合物涂层，以及脂质体等方式已被用于保护溶瘤病毒免受中和抗体作用，但这些研究还尚未进展到临床阶段。近年来，mRNA 疫苗的广泛应用为脂质纳米颗粒 （LNP） 载体系统的发展铺平了道路，也为克服静脉给药的挑战带来了希望。

2022年10月7日，溶瘤病毒疗法开发公司 Oncorus 的研究人员在 Nature Communications 期刊发表了题为： Development of intravenously administered synthetic RNA virus immunotherapy for the treatment of cancer  的研究论文。

研究团队开发了一种完全由人工合成的 RNA 病毒——Synthetic RNA virus，通过脂质纳米颗粒 （LNP） 递送 RNA 病毒基因组 （vRNA） ，将解决溶瘤病毒重复静脉给药的局限性，提高溶瘤病毒的治疗潜力。

这一合成病毒具有良好的耐受性，并在多种肿瘤模型中证明了在静脉注射后能够选择性杀伤肿瘤细胞，导致肿瘤溶解和抗肿瘤功效。

在这项研究中，研究团队选择了两种病毒——塞尼卡谷病毒 （SVV） 和柯萨奇病毒A21 （CVA21） ，它们具有良好的溶瘤活性和临床安全性。这两种病毒 的基因组是正义单链 RNA，在进入肿瘤细胞后，足以启动病毒生命周期。该研究报道了人工合成的 SVV 和 CVA21 的 RNA 病毒基因组（vRNA）传递和复制。

研究结果表明，这一合成病毒具有良好的耐受性，并在多种肿瘤模型中证明了在静脉注射后能够选择性杀伤肿瘤细胞，导致肿瘤溶解和抗肿瘤功效，还能增强 PD-1 抑制剂的抗肿瘤户型。这一合成病毒平台将解决溶瘤病毒重复静脉给药的局限性，提高溶瘤病毒的治疗潜力。

Oncorus 公司是一家临床阶段的溶瘤病毒疗法开发公司，成立于2015年，并于2020年10月在纳斯达克上市，上市之初市值为3.4亿美元，但目前其市值仅为2000万美元。

Oncorus 有两条主要的研发管线：分别是 改良单纯疱疹病毒 和 合成病毒 。

在改良溶瘤病毒方面，有两款在研疗法，均使用单纯疱疹病毒 （HSV） ，分别是 ONCR-177 （用于治疗黑色素瘤、头颈部鳞状细胞癌和三阴性乳腺癌） ，以及 ONCR-GBM （用于治疗胶质细胞瘤等中枢神经系统癌症） ，前者处于1期临床试验阶段。

在合成病毒方面，有两款在研疗法，均使用脂质纳米颗粒 （LNP） 递送 RNA 病毒基因组（vRNA），分别是ONCR-021，ONCR-788，前者编码优化的柯萨奇病毒A21 （CVA21），用于治疗非小细胞肺癌、肝细胞癌、透明细胞肾细胞癌、黑色素瘤，

预计将在2023年年中向 FDA 提交 IND 申请。后者编码优化的塞尼卡谷病毒 （SVV） ，用于治疗小细胞肺癌、前列腺癌，以及其他神经内分泌癌症，将在 ONCR-021 之后提交 IND 申请。

参考资料 ：

https://www.nature.com/articles/s41467-022-33599-w

https://www.oncorus.com/pipeline/