短期单侧输尿管梗阻对肾脏的长期影响

Hammad FT. The long-term renal effects of short periods of unilateral ureteral obstruction. Int J Physiol Pathophysiol Pharmacol. 2022 Apr 15;14(2):60-72. PMID: 35619661; PMCID: PMC9123473.

短期单侧输尿管梗阻对肾脏的长期影响

法耶兹·哈马德 作者信息   文章说明   版权和许可信息   免责声明

抽象

单侧输尿管梗阻（UUO）后肾脏的反应及其恢复取决于几个因素，包括梗阻的持续时间，所涉及的物种和个体的年龄。在新生儿中，有令人信服的证据表明，即使是短时间的可逆性UO也可能导致长期肾功能损害。在成人中，肾小球滤过率在短时间 UUO 释放后不久恢复到基线值。尽管恢复正常，但实验数据表明，除了促炎和促纤维化细胞因子的改变外，短时间的可逆性UO可能导致长期的肾功能改变，包括肾小管萎缩，间质纤维化和尿白蛋白泄漏。肾脏的集中能力及其对刺激（例如肾神经刺激和血管紧张素II的生理剂量）的反应也至少在UUO逆转后的中期受到影响。在人类中，流行病学研究也表明长期肾功能损害与输尿管梗阻之间存在明显的关联。然而，在临床研究中，通常很难精确地确定输尿管梗阻的发作程度和时间，并且需要更多的研究。总之，现有的实验和临床数据表明，即使是短时间的UOO也会导致长期的肾功能不全。这些发现可能与 UUO 急性发作后的早期干预以及需要长期监测肾功能（尤其是有潜在慢性肾脏疾病的患者）相关的临床意义。 

关键词： 单侧输尿管梗阻， 病程短， 长期， 肾功能

介绍

梗阻性尿路病是指尿路中阻碍正常尿流的任何结构或功能变化。根据梗阻部位可分为上尿路梗阻和下尿路梗阻，是输尿管造界处的上方还是下方。根据定义，上尿路梗阻通常是单侧的，下尿路梗阻是双侧的。单侧输尿管梗阻（UUO）是上尿路梗阻的一种相对常见的形式，通常由输尿管结石、外伤、狭窄和肿瘤引起。

单侧输尿管梗阻导致肾功能的几种改变。与这些变化相关的大多数数据都是基于使用清除和微针技术的实验动物研究，因为在人类中，通常不可能确定梗阻发作的确切时间。此外，通常很难进行连续全面详细的肾功能测量。 在新生儿中，有令人信服的证据表明，短时间的可逆性UUO会导致长期肾功能损害[ 1-3 ]。在成年受试者中，短期UUO释放后是否存在长期肾损伤不太清楚。本综述讨论了短期UUO对成人肾功能的恢复和长期影响。本综述的第一部分涉及实验动物的可用数据，而与该主题相关的临床数据在第二部分中讨论。

实验数据

输尿管梗阻导致输尿管压力升高，从而导致肾小球和肾小管肾功能的改变。这些变化的程度取决于各种因素，例如梗阻的持续时间、梗阻是部分还是完全的[ 4-6 ]，以及是单侧还是双侧[ 7-11 ]。在本节中，急性 UUO 后发生的即时和长期血流动力学和肾小管肾功能改变虽然相互关联，但将单独讨论。

肾小球改变急性 UUO 后的血流动力学和肾小球改变

UUO发作后，输尿管压力最初升高导致肾小管内压升高[ 12-14 ]，随后肾血流（RBF）发生变化。在大鼠中，在UUO发作后，RBF经历三个阶段[ 15 ]。在第一阶段或充血阶段，RBF出现一过性升高，这被证明是由几种药物（包括血管舒张性前列腺素）介导的[ 16 ]。在第二阶段，即UUO发作后两到五个小时，RBF开始下降。这可能是由于肾间质压升高是输尿管压力持续升高的直接影响[ 17 ]。在第三阶段，从5小时开始，RBF逐渐降低，到24小时达到梗阻前值的30-50%。 管内压和 RBF 的这些变化导致 UUO 发作后立即导致 GFR 进行性恶化。例如，在大鼠中，GFR在UUO发作后48小时下降到对照值的2%，如果阻塞未缓解，则在此之后保持该水平。GFR的降低是由RBF的下降，液压梯度的变化和超滤系数的降低引起的[ 18-20 ]。

输尿管梗阻逆转后肾小球功能的恢复

UUO释放后，肾小球功能的恢复速度和程度取决于几个因素，例如受累的种类和梗阻的持续时间[ 21-26 ]。在大鼠中，已经显示永久性损伤程度发生在梗阻72小时后[ 26 ]，而较短的梗阻期导致GFR在逆转后几天至数周内完全恢复[ 21 ， 23 ， 27 ]。例如，在24小时UUO逆转后，Bander等人证明，在UUO逆转后，梗阻后肾脏（POK）的GFR逐渐改善，在2周内恢复到与非阻塞性肾脏（NOK）相似的值，并且在逆转后60天内继续与NOK相当[ 21 ]。 在大鼠中，72小时可逆性UUO导致GFR降低，GFR在逆转后28天恢复[ 28 ]。此外，Hammad等人连续研究了大鼠在72小时可逆UUO后长达18个月的肾功能[ 29 ]。他们证明，在UUO逆转后一个月，四个月和十八个月测量时，POK的GFR与对侧NOK相似。这是实验动物中相对较短的UUO逆转后GFR的最长随访，并且在较长的随访时间后GFR是否继续正常尚不清楚。 尽管在相对较短的UUO期后，总GFR明显恢复，但有证据表明，一些肾单位可能仍然是非过滤的。一项在24小时可逆性UUO后进行的60天随访研究显示，POK中只有85%的肾单位在UUO逆转后60天（即总GFR恢复后近45天）进行过滤[ 21 ]。这表明GFR的完全“恢复”是以单肾单位GFR增加或某些肾单位的“超滤过”为代价实现的。肾单位的过滤状态在UUO逆转后60天内尚未得到研究。

UUO后肾小球的组织学特征和释放后恢复 

UUO后，与肾小管改变相比，肾小球结构改变的发生速度往往较慢，并且在大多数情况下，存在肾小球组织学保留的趋势[   30   ]。这可能是由于即使存在完全阻塞也存在一定程度的过滤，这反过来又导致维持肾小球的完整性[   30   ]。通常需要数周的梗阻才能在组织学上看到明显的肾小球改变。例如，在大鼠中，UUO导致肾小球毛细血管充血，并在UUO后的最初几天内在某些部位发生足部突融合，但这种情况不久后就消失了[   31   ]。此外，从梗阻后的第一天开始，在鲍曼胶囊中观察到少量与颗粒和纤维物质一致的嗜酸性凝固液。然而，随着梗阻时间的延长，最终会发生重大变化。在犬类模型中，4周的UUO导致肾小球的数量和直径减少[   32   ]。阻塞的肾单位最终由于停用和血流量减少以及炎症改变的存在而萎缩[   30，31   ，   33   ，   34   ]。 在短时间的UUO之后，轻微的组织学肾小球变化的恢复相对较快。因此，在大鼠中，在2日UUO逆转后不久，肾小球在光学和电子显微镜下看起来都正常[31]。当肾脏检查几周后，肾小球的这种恢复得以维持[28，35]，甚至在逆转短周期UUO（ 表 1 ) [29].。

表 1

重要的实验（表1A）和临床（表1B）研究直接解决了短期可逆性单侧输尿管梗阻对肾功能的长期影响。

UUO：单侧输尿管梗阻;TGF-1：转化生长因子-1;PAI-1：纤溶酶原激活剂抑制剂-1;MCP-1，单核细胞化学吸引蛋白-1。

肾小管改变

急性单侧输尿管梗阻后肾小管功能改变

UUO后肾小管功能的改变非常常见，即使是短时间的梗阻也可能导致肾小管功能的明显和长期改变[21，35-37]。例如，钠的排泄分数（FE 那）在大鼠释放24小时UUO后立即增加[21，35，38]。这可能是由于Henle厚的上升环的吸收能力降低，导致髓张力下降，导致POK的集中能力受损[39，40]。 浓缩能力的降低也会影响尿液渗透压。因此，在大鼠中，在UUO治疗18小时后，POK的尿渗透压被发现为400 mOsm/kg，而对侧NOK的尿渗透压超过1800 mOsm/kg[ 40 ]。其他研究人员也报告了类似的发现[ 21 ]。其他电解质如磷酸盐[ 41 ]的重吸收和钾[ 21 ， 42 ]和氢[ 21 ， 43 ]的排泄以及净酸排泄[ 21 ]也被UOO改变。

输尿管梗阻逆转后肾小管功能的恢复

在释放短时间的UOO后，如果阻塞不是很长，管状功能显示出一些“恢复”的证据。尽管UUO在逆转后直接周期对肾小管功能的影响已被广泛研究，但其长期影响的研究要少得多（ 表 1 ) [21，29，36]。在大鼠24小时可逆UUO的早期研究中，表明FE那POK钾的排泄分数在UUO逆转后的前2周内恢复正常，并且在逆转后60天内继续与对侧NOK相当[21]。这些发现与其他报告一致，即在类似模型中，在逆转后1个月测量肾功能[36]，甚至在大鼠72小时可逆UUO后18个月测量肾功能[29]。与有限元类似那24小时可逆性UUO后14日，钾的排泄分数、尿pH值和碳酸氢盐排泄量也恢复正常[21]。然而，尿液渗透压始终处于低水平，直到释放后六十天。酸的净排泄量也一直很低，这归因于铵的绝对排泄减少。这些异常被认为表明远端肾小管或集合管功能持续性功能缺陷和/或功能性并列肾单位丢失。目前尚不清楚这些异常是否会长期持续，或者是否在某个阶段恢复正常。需要进一步的研究来解决实验模型中的这些要点。

UUO白蛋白尿缓解后的

白蛋白泄漏是肾小球疾病的最早标志物，因为它通常发生在GFR受损之前[   44   ，   45   ]。几项研究表明，长时间的UUO会导致白蛋白尿[   46-50   ]。有趣的是，即使是短时间的可逆性UO也被证明在长期内会导致明显的白蛋白尿[   29   ]。例如，在大鼠72小时可逆UUO模型中，逆转后第一天的24小时尿白蛋白和白蛋白肌酐比值均显著高于UUO前的值[   29   ]。当在反转后一个月测量时，这两个参数都恢复到UUO之前的值，但在反转后4个月和18个月再次增加。这些变化与组织学上正常的肾小球有关，但在逆转后的所有时间都异常的小管。根据作者的说法，这种白蛋白尿可能是由于肾小球的超微结构变化引起的，这些变化未被光学显微镜检测到，特别是如果人们采用传统观点认为白蛋白尿是基本不透水的肾小球膜损伤的结果[   51-53   ]。或者，它可能是由UOO相关的近端肾小管损伤以及吸收的白蛋白分子的检索和处理中的相关损伤引起的[   51   ，   54   ，   55   ]。

梗阻后肾对各种刺激的反应

尽管在短时间UUO（同上）[21，23，28]逆转后GFR恢复，但肾脏对某些刺激的反应仍然保持警惕。例如，在可逆24小时UUO的大鼠模型中，当在逆转后14天测量时，GFR恢复到基础值。然而，卡托普利未能引起GFR和FE的任何增加 那与挪威克朗中观察到的预期增长相比，POK中[23]。此外，血管紧张素II的生理剂量导致GFR和FE的意外增加。那在POK中，而它们导致NOK中这些参数的显着降低。这些异常反应在UUO逆转后两个月评估时自发消失。 还有证据表明，UUO也可能损害POK的神经反应。因此，在大鼠24小时可逆UUO模型中，肾神经刺激导致POK中GFR增加22%，而NOK肾中的GFR没有改变[ 56 ]。 总的来说，这些数据表明POK对某些生理，药理学和神经刺激的异常反应。虽然其中一些反应在时间上恢复正常，但不知道这种恢复是否发生在所有异常中。此外，POK对其他刺激的反应尚未得到研究，需要进一步的研究来解决这一点。

UUO后肾小管和间质的组织学特征以及释放后输

尿管梗阻的恢复导致肾小管和间质发生显著的组织病理学变化[   30，31   ，   34   ，   57-62   ]。它导致小管早期扩张，主要是收集管和远端小管，随后近端小管细胞变平和萎缩，随后释放许多自分泌因子和细胞因子[   63-70   ]（下缘）。这反过来又导致肾间质与炎症细胞的浸润。所有这些因素通过增加细胞外基质的产生、细胞浸润、细胞凋亡和活化肌成纤维细胞的积累来加速间质纤维化的发展[   28   ]。这些变化导致进一步的肾小管扩张、肾小管基底膜增厚、细胞扁平化和细胞质透明化[   60-62   ]，伴有最终肾小管丢失。 随着短时间 UUO 的释放，肾小管显示出一些初始恢复的证据。因此，在2天可逆UUO的大鼠模型中，Shimamura及其同事证明，收集管扩张在释放后的第一天开始减少。然而，这种恢复是不完整的，并且在第三天，在逆转后第二天平坦的管状上皮细胞的衬里变得肿胀并投射到管腔中。从第4天到第7天，收集管扩张持续存在局灶性区域[ 31 ]。 在大鼠逆转3日UUO后的较长时间随访中，Ito等人显示，除肾小管萎缩外，收集管和远端小管持续扩张，尽管保留了肾小球，但在28日的随访期间逐渐增加[ 28 ]。在释放后的紧接期内，这些肾小管变化与巨噬细胞数量的增加有关，巨噬细胞数量减少了14天，但令人惊讶的是，在28天时再次增加。间质纤维化在释放后没有立即出现，而是在第7天开始出现，并且在逆转后28天增加了。 在一项3日可逆性UO的大鼠模型中，在梗阻释放后长达18个月对肾脏进行了检查[29]。即使在释放后一个月，明显的肾小管扩张和萎缩也被遗忘。这些肾小管变化的程度在四个月时有所改善，但令人惊讶的是，尽管肾小球组织学检查正常（ 图 1 ).POK中单核细胞浸润的程度在释放后一个月明显比NOK严重得多，但逐渐改善，直到18个月，尽管与NOK相比仍然明显更严重。间质性纤维化观察到类似的趋势，其程度在一个月时显着。随后出现了一些改善，尽管在18个月时仍然比NOK更严重。这与前胶原-1型的持续升高基因表达有关。这些数据表明存在持续的肾小管间质异常，尽管其中一些异常可能在梗阻释放后数周内显示短暂改善。

图 1 大鼠3天单侧输尿管梗阻释放后一（G-1），四（G-2）和十八（G-3）后肾（POK）的各种组织学特征的评分;*组间的统计显著性（经参考文献#29许可转载）。 与其他慢性肾脏病模型中观察到的间质变化相比，UUO中肾小管变化的优势可能是由于这些模型中损伤机制的差异。在 UUO 中，有几个因素导致肾小管萎缩和扩张。首先，肾小管压力升高导致肾小管机械性拉伸和扁平化[ 71 ]，并导致细胞损伤和凋亡，这可能是由于与氧化应激损伤相关的半胱天冬酶依赖性机制[ 72 ， 73 ]。其次，最初的血管收缩会产生缺氧环境，导致肾小管细胞死亡[ 74 ]。第三，间质纤维化和细胞外基质的积累会进一步剥夺小管的充足血液供应。最后，蛋白尿和白蛋白尿也可能导致肾小管毒性和损伤，因为肾小管细胞溶酶体活性增加[ 75 ]。最后三个可能导致肾小管萎缩的因素几乎存在于所有类型的慢性肾脏疾病中然而，该模型特有的背压和肾小管拉伸，表明不同的肾损伤机制可能导致不同的长期结局，正如一些作者之前所建议的那样[ 76 ]。 尽管存在肾小管变化，但没有一项实验研究显示，在成年动物中释放短时间UUO后恢复正常后，GFR在长期内恶化。这可能是由于实验模型中缺乏非常长期的随访（大鼠模型的最大随访时间为18个月[ 29 ]）。有几个原因表明GFR可能长期恶化。在其他几种肾脏疾病中，间质纤维化的存在已被证明与GFR长期恶化有关[ 77 ， 78 ]。间质纤维化可导致肾小球萎缩、肾小管缺血，并最终导致肾小球后管周毛细血管闭塞，从而影响肾小球滤过[ 77 ， 79-81 ]。此外，在UUO短时间内观察到的肾小管组织学特征的恶化以及促炎，促纤维化和促凋亡介质的改变也可能导致GFR长期恶化。

促炎细胞因子和趋化因子在UUO逆转后小管间质纤维化中的作用

输尿管梗阻导致几种细胞因子和趋化因子的释放和活化[ 16 ， 18，28 ， 29 ， 35 ， 38 ， 64 ， 67-69 ]。例如，活性氧[ 82 ， 83 ]，肿瘤坏死因子α（TNF-α）[ 35 ， 82 ， 84 ]和凋亡p53基因[ 35 ， 38 ， 85 ]被证明参与UUO后细胞的细胞损伤，凋亡和肾小管细胞的增殖。单核细胞趋化蛋白-1 （MCP-1） [ 86 ]、白细胞介素 1β （IL-1β） [ 87 ] 和血小板激活剂抑制剂 [ 66 ] 等因素也与 UUO 相关的间质性炎症有关。肾素-血管紧张素系统[ 38 ， 88-91 ]和转化生长因子β-1（TGFβ-1）[ 35 ， 65 ， 92 ， 93 ]是与成纤维细胞增殖相关的因素之一。

这些药物和细胞因子在UUO逆转后的恢复中也起着重要作用。在大鼠的3天可逆UUO中，证明POK中TGFβ-1的组织水平显着高于基础值，并且即使GFR和FE在逆转后28天继续上升那已恢复到基础值 [28]。这与间质纤维化和肾小管凋亡的增加有关。此外，蛋白质印迹和免疫组化证实了POKE中iNOS和eNOS的表达增加，这表明NO的合成增加，这表明肾脏试图在恢复期间反对TGFβ-1的作用。 在大鼠类似的3日可逆UUO中，几种细胞因子在4个月时的基因表达明显低于逆转后1个月的值[ 29 ]。这些包括 TNF-α、TGFβ-1、纤溶酶原激活物抑制剂-1 （PAI-1）、MCP-1 和 p53 基因。令人惊讶的是，当在UUO逆转后18个月（即在所有肾功能和钠排泄恢复正常后很长一段时间内）测量时，这些因素仍然改变甚至显着增加。如前所述，这与肾小管扩张和萎缩的恶化有关，表明在UUO释放后很长一段时间内仍然存在炎症和纤维化过程。

临床数据表明短时间 UUO 后肾功能恶化

在临床实践中，UO是由尿路结石，输尿管肿瘤和输尿管损伤等几种疾病引起的。尿石症是全世界的常见疾病，尿石症与长期肾脏疾病之间的关系已得到公认[ 94-101 ]。一项基于加拿大人群的流行病学研究纳入了300多万成年人，中位随访时间为11年，结果显示，一次或多次结石发作史与慢性肾脏病风险增加有关[ 94 ]。另一项基于人群的队列研究在奥姆斯特德县（Olmsted County）进行了超过25年的随访，结果显示，与基线肾功能和其他心血管危险因素无关，结石形成者发生终末期肾病的风险高出2.1倍[ 102 ]。尿路结石病肾功能不全的机制是多因素的。除引起输尿管梗阻外，肾结石还与尿路感染和炎症改变有关[ 103 ]。尿石患者也更容易频繁接触肾毒性镇痛药。此外，尿石症与慢性肾脏疾病有几个共同因素，如低饮水量、高蛋白饮食[ 104 ]和尿路异常[ 105 ]。因此，仅仅发现尿石症与肾功能不全之间的关联可能并不表明输尿管梗阻与慢性肾脏疾病之间存在很强的临床相关性，这只能通过研究由于尿石症以外的原因引起的输尿管梗阻患者来证明。 长期肾功能损害与梗阻性尿路病（无论病因如何）之间的关联已被多项流行病学研究充分证实[ 106-108 ]。例如，Kaufman及其同事证明，尿路梗阻占社区获得性急性肾损伤的17%[ 106 ]。同样，在西班牙的一项研究中，10%的社区获得性急性肾损伤被证明是由梗阻性尿路病引起的[ 107 ]。尽管确立了肾功能损害与尿路梗阻之间的关联，但这些研究中的大多数并未明确区分双侧和单侧尿路梗阻，因为这些患者中的大多数因膀胱出口梗阻而出现双侧梗阻[ 106-108 ]。此外，由于人类在确定这些问题方面存在固有的困难，因此无法准确定义阻塞的确切持续时间以及它是部分还是完全的。 卢卡雷利及其同事的研究解决了这些问题（ 表 1 ）评估了输尿管梗阻所致医源性肾损伤后的长期（中位60.8个月）肾功能[109]。使用多变量逻辑回归，表明阻塞缓解之前经过的时间是结果的唯一重要预测因子。因此，如果梗阻在不到两周的时间内得到缓解，则发生长期肾损伤的可能性明显低于释放延迟超过两周的可能性。 观察到人类和实验动物之间关于UUO持续时间的差异导致长期肾损伤，这是由于不同物种对各种刺激的生物反应具有不同的时间尺度。在这方面，据估计，就生物变化而言，老鼠一天的生命可能相当于人类几天的生命[ 63 ， 110 ， 111 ]。 尽管有几项临床研究已经解决了有尿路结石发作史的患者和通常由膀胱出口梗阻引起的双侧输尿管梗阻患者的长期肾功能，但专门调查短期UUO对长期肾功能影响的临床研究很少见，需要进一步的研究来确定导致长期肾脏的UUO的确切持续时间。后果。对于因梗阻性输尿管结石导致的单侧输尿管绞痛患者，对于手术干预以释放输尿管梗阻的最佳时间，尚无明确的临床指南。因此，尽管表明2周的UUO可能是发生长期肾功能损害的可能性可能显著增加的关键时间，但Lucarelli等人的研究的中位随访仅为60.8个月（同上）[ 109 ]。通过推断实验动物的数据，这种随访时间可能不足以显示长期的肾脏改变。此外，该研究没有解决肾脏组织学变化，这在人类中将极难进行。此外，肱骨中很大比例的输尿管结石发作导致部分UUO，与完全UUO相比，对肾功能的影响明显较小。当然，还需要进一步的研究，这些研究也为输尿管结石引起的UUO患者提供风险益处分析，以比较早期与延迟手术干预的益处和风险，这与长期肾功能损害的潜在风险相关。由于难以确定UUO的确切发作时间以及它是完全的还是部分的，因此在人类中可能很难进行此类研究。需要考虑其他混杂因素，例如基线肾功能的状态以及可能影响肾脏对 UUO 反应的其他合并症和药物的存在。在人类获得这些数据之前，必须彻底告知这些患者早期手术干预的已知风险和益处，这将降低UUO对肾功能的长期影响的风险。此外，尽管临床参数显示初始恢复，但这些患者可能还需要长期监测肾功能。这在有潜在原发性或继发性肾脏疾病的患者中尤其重要。

结论

现有的实验和临床数据尽管很少见，但强烈表明成人短期单侧输尿管梗阻可能导致长期肾功能不全。对实验动物的研究表明，短至24-72小时的单侧输尿管梗阻，已导致长期肾功能不全，如浓缩尿液能力受损、尿白蛋白渗漏、肾小管间质纤维化和促炎性、促纤维化和促凋亡标志物的改变，以及先前受阻的肾脏对各种刺激的反应受损。在人类中，两周的单侧输尿管梗阻导致长期肾功能损害。这些发现可能会改变我们目前的临床实践，即干预单侧输尿管梗阻急性发作的患者（如梗阻性输尿管结石患者）的最佳时间。此外，这些患者可能还需要长期监测肾功能，尽管在梗阻释放后明显恢复。这在有潜在原发性或继发性肾脏疾病的患者中尤其重要。

缩写

UUO单侧输尿管梗阻

RBF肾血流

GFR肾小球滤过率

POK后肾梗阻 肾

NOK非梗阻肾