【麻海新知】大出血的临床管理进展及未来方向

背景

大出血是导致全球人群病残和死亡的主要原因。全球几乎每3分钟就有一人因受伤而死亡，其中40%的死亡是大出血或其并发症导致。出血导致的死亡多为早期死亡，60%以上的死亡发生在受伤后3h内。出血仍是全球孕产妇死亡的主要原因。在资源丰富的地区，大量输血最常见的适应证是大手术(61.2%)，其次是外伤(15.4%)，而产科出血仅占病例的1.8%。

大出血的成功治疗，需要早期识别、有计划的反应措施、随时可用的资源（如血制品）和快速进行手术或介入治疗。大出血通常伴有容量减少、血液稀释、酸血症、体温过低和凝血障碍（凝血因子消耗和纤维蛋白溶解）。在过去10年，大出血的管理已发展到如今提供止血复苏“一揽子”措施。最近试验数据主张，根据临床情况采用更个性化的治疗方法。在获得凝血结果前，应尽早以 1:1 比例给予红细胞和新鲜冰冻血浆。氨甲环酸提倡用于重大创伤、产后出血和手术，但不适用于消化道出血患者。

2022年9月，Anaesthesia杂志在线刊发来自英国牛津大学的一篇临床综述，就大出血的定义、出血机制和病理生理学予以回顾，综述大出血期间输血支持的一系列临床指征，指出了正在进行的试验和有待确定的领域。

大出血定义

大出血(外伤)的定义历来多变，包括：在24h内失去一个以上的循环血容量(约70ml/kg，在70 kg成人中约5L)；在<3 h内失去50%的总血容量；或出血容量超过150ml/min。

血液消耗评估评分和休克指数(心率除以收缩压)等指标，可用于指导大量输血的早期预测，但在临床实践中并不常用，且缺乏高敏感性。最近一项Delphi共识确定了一个实用的基于输血的定义：受伤后2h内输注的任何血液成分≥4个单位。目前趋势是，根据出血对患者的临床影响，制定一个更实用的生理学定义。大出血可被认为是导致收缩压< 90 mmHg或心率> 110次/分的出血。然而，在老年、妊娠和服用β受体阻滞剂的患者群体中，大出血的生理变化可能被掩盖。

定义也可能因患者群体而异。在产科，产后出血定义是分娩后24h内生殖道失血容量> 500 ml。这可以进一步定义为轻微(500-1000 ml)或严重(> 1000ml)。严重出血可分为中度(1000-2000 ml)或重度(> 2000ml)。在上消化道出血和/或下消化道出血患者中，已验证的各种风险评分可对出血严重程度进行分级，来指导后续治疗。麻醉科医师在各种情况下都可能遇到大出血，包括急诊科(外伤、上消化道出血)、择期和急诊手术(特别是心脏、肝脏、骨科和血管)、产科和重症监护。在这些情况下，一般处理原则相似。然而，这些不同来源的出血可能有不同的病理生理学，因此表现方式不同。

大出血的机制

大出血的四个主要原因是外伤、手术、产科和医疗(例如胃肠道出血、抗凝剂)。大出血的机制因出血病因而异。创伤和手术相关出血的病理生理效应与血管和组织损伤引起的出血相似。生理性止血开始于血小板-纤维蛋白凝块的形成，该凝块封闭并阻止出血。组织损伤使凝血酶生成增加、纤溶停止和血小板活化，进而导致凝块形成增加和预防出血。当凝血系统无法维持止血时，就会发生创伤引起的凝血病。它是由蛋白C激活介导，以早期内源性凝血病为特征的全身性凝血病。体温过低、缺氧和酸血症会使情况进一步恶化。体温过低会使血浆凝固酶活性降低10%/°C，并且在30°C至34°C会失去血小板黏附和活化之间的耦合。酸血症减少了因子复合物的组装。因此，酶活性在pH 7.2时为正常的50%，在pH 7.0时为30%，在pH 6.8时仅为20%。Starling力的逆转被认为是由于钠再分布和神经内分泌激活，导致间质液转移到血管腔隙，晶体和胶体复苏会导致稀释性凝血病。

由于抗凝剂和添加剂溶液的存在，即使试图输送具有红细胞、血浆和血小板的功能性全血的平衡复苏策略，也将输送稀释的最终产物。激素和细胞因子的变化导致一系列复杂的事件，导致内皮糖萼的破坏和降解。糖萼是决定血管通透性的重要因素，并含有大量的肝素样物质(如syndecan 1、血栓调节蛋白)，当其降解时(如在重大疾病或创伤中)可诱导自动肝素化，进而加重凝血功能障碍。

重大产科出血可发生在产前或产后。产前出血原因包括胎盘早剥、前置胎盘、和子宫破裂。产后出血的主要原因通常称为4Ts：张力(子宫收缩乏力)、外伤、组织(胎盘滞留)和凝血酶(凝血病)。凝血功能障碍仅在少数产后出血妇女中发生，但很难预测，需要紧急识别，以避免无法控制的出血。低纤维蛋白原浓度是严重程度和不良临床结局的重要预测因素。羊水栓塞、重度子痫前期、HELLP综合征和重度胎盘早剥，均可见真性弥漫性血管内凝血。

上消化道出血的主要原因是非静脉曲张疾病(如消化性溃疡、胃炎、食管炎)和食管静脉曲张。消化性溃疡的病因学已经发生变化。人口老龄化导致抗血小板和非甾体类抗炎药的使用增加，这意味着幽门螺杆菌不再是主要原因。潜在动脉侵蚀导致显著出血。在胃炎和食管炎中，黏膜擦伤会导致出血。食管静脉曲张产生于门静脉系统和体循环之间的分流。随着该系统中压力增加，会发生静脉曲张破裂出血。下消化道出血最常见的原因是憩室病。出血程度取决于血管/憩室的大小。在所有这些病因中，随着出血进展，均会出现消耗性和稀释性凝血病，从而导致大出血。

大出血期间的输液支持

所有参与治疗可能发生大出血患者的工作人员都应接受适当培训，以识别和管理失血，并熟悉医院的大出血处理方案。大出血期间输血支持(止血复苏)的目的(图1)：恢复循环血容量，以获得足够的组织灌注和氧合；保持并定期监测止血情况；避免体温过低、酸血症和凝血病的三联症。

图1 大出血临床管理的关键原则

红细胞

当循环血容量损失30%–40%(70kg男性约1500 ml，女性当量未知)时，表明需要进行红细胞输注；如果血容量损失40%以上(1500-2000ml)，则需要立即进行红细胞输注。红细胞输注旨在改善氧输送，最近指南建议目标血红蛋白浓度为70–90g/L。血红蛋白浓度通常用于指导输血。然而，其解释的局限性包括复苏措施(如静脉输液)的混杂效应。重要的是，要认识到初始血红蛋白测量值(液体复苏前)可能正常，不能准确反映失血量。这也是因为患者失去全血和转移间质液的代偿机制需要时间(长达1 h)。在这种情况下，生理性输血触发因素如血流动力学损害、心电图改变和酸血症可能有用。特别是，乳酸和/或碱缺乏是评估和监测出血严重程度的敏感测试。

红细胞应通过加温装置输注，以最大限度降低患者发生体温过低的风险，危及生命的出血可能需要快速输注装置。对立即输血，O型红细胞应在获得用于组和交叉配血的样本后发放。对有生育能力的女性，应优先考虑O型Rh阴性和Kell阴性血。

新鲜冰冻血浆

新鲜冰冻血浆是治疗全身性凝血病(通常由标准凝血试验异常定义，如凝血酶原时间)的首选成分。它提供了促凝因子和抗凝因子的平衡来源，还含有急性期反应物、免疫球蛋白和白蛋白。它也可用作扩容的复苏液。实验研究表明，新鲜冰冻血浆通过维持糖萼完整性和减弱内毒素上调对内皮功能有益。推荐治疗剂量为15-20 ml/kg。每单位FFP的体积大约为200-275毫升。

红细胞：新鲜冰冻血浆的最佳比值是多少？

在没有任何可用的凝血检测情况下，许多大出血方案都提倡基于经验比率的复苏。低比率实际上被定义为每1个单位新鲜冰冻血浆对应2个单位红细胞。在军事环境中的观察性研究显示，接受较高比率治疗的患者存活率提高，但幸存者偏差是这些研究的主要混淆因素。这是一种时间依赖性偏倚，发生在生存期较长的患者比过早死亡患者更可能接受治疗的情况下。

2015年，Holco等进行了一项具有里程碑意义的试验，随机分配了680例进入北美创伤中心的严重受伤患者，分别以1:1:1比例和1:1:2比例进行血浆、血小板和红细胞的早期输注。作者发现，两组患者总体生存率(主要结果)上没有差异，而失血导致的死亡在1:1:1(高比率)组中较低。1:1:1组中有更多的患者在手术室实现解剖止血，其定义为由外科医师进行客观评估，表明手术区域出血得到控制，无需进一步止血干预。然而，对所有23种预先确定的并发症(包括脓毒症、输血相关并发症、急性呼吸窘迫综合征和静脉血栓栓塞)，在随机分配后30d两组患者未观察到差异。

临床医师对高比率输注在潜在病理生理学可能不同的尚未研究的非创伤患者人群中的实施表示担忧。产科最常见出血原因是子宫收缩乏力和生殖道创伤。这些与显著的凝血功能障碍无关，即使失血过多，纤维蛋白原水平也能相对较好地维持。一项观察性研究发现，与接受低比率治疗的患者相比，需要大量输血并接受高红细胞：新鲜冰冻血浆比率治疗的无创伤患者的30d生存率没有差异。另一项主要基于观察性研究的荟萃分析发现，在创伤和非创伤情况下，红细胞：新鲜冰冻血浆为1.5:1时生存率获益最高。总之，这些数据强调了进一步研究和完善非创伤人群中的大出血治疗方案的必要性。

Holcomb等进行了评估院前血浆对创伤患者疗效和安全性的试验。其基本原理是受伤后应尽快进行干预，减少凝血功能障碍和休克的下游并发症。一项院前航空医用血浆试验表明，解冻血浆是安全的，可降低30d死亡率。然而，Moore等在一项研究外伤后大出血的试验中发现，院前血浆给予后28d死亡率没有差异。最近，Crombie等研究了院前红细胞输注和冻干血浆的作用，但未发现对死亡率或乳酸清除率有影响的证据。对试验进行更仔细的分析表明，死亡率的差异可能是由较长的运输时间和运输方式不同所致。

血小板

血小板功能障碍见于严重创伤和休克时，即使血小板计数在正常参考范围内，也可能与死亡率增加有关。严重血小板减少症是大出血的晚期事件。目前指南建议，在大出血时保持血小板计数>50×109 /L，但在创伤性脑损伤或颅内出血患者中可能需要更高的血小板(> 100×109 /L)。

人们越来越关注服用抗血小板药物并出现大出血患者的管理。Baharoglu等将幕上颅内出血患者（在受伤前至少服用抗血小板药物7d，且GCS > 8）随机分配，在诊断性脑成像后90min内接受标准治疗或输注血小板的标准治疗。在接受抗血小板治疗并表现为急性颅内出血的患者中，血小板输注与死亡或依赖风险增加有关。该试验中的大多数患者服用阿司匹林，因此尚不清楚该发现是否可推广至目前服用二磷酸腺苷受体拮抗剂(如氯吡格雷)的患者。观察数据显示，在服用抗血小板药物且无血小板减少症的消化道出血患者中，使用血小板输注可能增加死亡率，而对再出血率无任何影响。需要对血小板输注的最佳使用进行进一步研究。 

纤维蛋白原

纤维蛋白原对血凝块形成和止血至关重要，但在特定患者群体中纤维蛋白原补充(治疗或预防)的精确水平仍有待完全确定。在产科，纤维蛋白原浓度< 2g /L对从中度到重度出血的进展具有100%阳性预测价值。浓缩纤维蛋白原有两种治疗方案可用于补充纤维蛋白原：冷沉淀和纤维蛋白原浓缩物。在英国，冷沉淀是浓缩纤维蛋白原的主要来源。纤维蛋白原浓缩物具有潜在优势，如降低感染风险和提供标准化浓度的纤维蛋白原。然而，目前缺乏纤维蛋白原浓缩物优于冷沉淀的临床证据。最近一项试验发现，在心脏搭桥手术后出现大出血和低纤维蛋白原血症的患者中，纤维蛋白原浓缩物的效果并不比冷沉淀差。目前，指南建议在大出血中维持纤维蛋白原浓度> 1.5g/L，但产科出血应将浓度> 2g /L为目标。

可预防或逆转凝血病的药理学干预

氨甲环酸

氨甲环酸有效性和安全性的证据似乎比其他许多血液管理干预措施更多。大型随机对照试验显示，氨甲环酸能降低严重创伤、产后出血和轻至中度创伤性脑损伤患者的死亡率，同时减少心脏手术和剖腹产后的输血要求。最近，Devereaux等在一项对9535例接受重大非心脏手术患者进行的试验中发现，与安慰剂相比，氨甲环酸可减少出血事件 (危及生命、主要或关键器官)。

对遭受严重创伤的患者，应尽早给予氨甲环酸，最好在前3h内给予，因为在此时间点后每延迟15min，生存获益即下降10%。在产后出血中也观察到在3h内给予氨甲环酸的类似益处。对216项试验(125550例受试者)的荟萃分析证实了氨甲环酸的安全性，该分析未发现氨甲环酸增加引起血栓栓塞事件、心肌梗死和脑缺血的风险。氨甲环酸可能无益的一组患者是胃肠道出血患者，一项大型试验的结果显示死亡率没有降低，而静脉血栓形成风险增加。这些发现的可能原因包括服用了大剂量的氨甲环酸(24h内服用4 g)，和其中许多患者医院就诊过迟，错过过度纤溶的早期阶段。

氨甲环酸目前的研究领域包括剂量、途径(如肌内给药，可加快院前给药速度)和在一系列临床环境中氨甲环酸给药的时间安排。一项药代动力学研究发现，在接受剖腹产的高危患者中，血浆氨甲环酸水平与BMI呈负相关，这就提出了一个问题，即BMI升高的患者是否需要更大剂量？

凝血酶原复合物浓缩物

凝血酶原复合物浓缩物是一种血浆来源的浓缩物，含有3或4种维生素K依赖性凝血因子(II、VII、IX、X)。建议在大出血或危及生命的出血情况下，以25IU/kg,起始剂量快速逆转华法林，但在此设定之外使用的证据有限。在特异性逆转药物出现前，凝血酶原复合物浓缩物已被用于直接口服抗凝剂导致继发出血的适应证外用药。但是，它不会直接抑制抗凝剂或影响凝血因子Xa水平。

考虑到潜在优势，如给药更快、凝血因子浓度更高和输注体积更小，有学者正在对接受心脏手术的患者(出血很常见，患者可能容易出现容量超负荷)使用凝血酶原复合物浓缩物的情况进行研究。最近在心脏外科中进行的两项小型研究比较了凝血酶原复合物浓缩物与FFP浓缩物，报告称凝血酶原复合物浓缩物无安全性问题、止血效果更好且输血需求更少。

抑肽酶、去氨加压素、重组活化因子VII、直接口服抗凝药逆转剂

目前，没有足够的高质量证据建议在大出血时使用这些药物。重新评估后，抑肽酶可用于预防接受冠状动脉旁路移植手术的大出血高危患者出血。去氨加压素被认为是血小板输注的替代物，目前数据(主要是在围手术期)显示，患者输血需求和失血容量小幅减少，无临床意义。

重组因子VIII在大出血中的使用主要是适应证外，系统评价没有证据表明其对死亡率有影响，且增加动脉血栓形成风险。它在无血友病患者中的使用应仅限于临床试验。直接口服抗凝剂大致可分为因子Xa抑制剂(利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班)和直接凝血酶(IIa)抑制剂(达比加群)。有两种特定的药物被批准用于逆转直接口服抗凝剂：用于逆转达比加群的idarucizumab和用于利伐沙班、阿哌沙班的andexanet alfa。人源化单克隆抗原结合片段中的Idarucizumab结合达比加群的亲和力是凝血酶的350倍。Andexanet alfa是一种酶失活因子Xa的截短形式。它结合和隔离因子Xa抑制剂分子，并迅速降低抗FXa活性。

非药物治疗策略

获取准确病史对确定患者是否正在服用抗凝剂或抗血小板药物很重要，因为这些患者的出血死亡率很高。早期识别还可实现更有针对性的管理(如凝血酶原复合物浓缩物、直接口服抗凝剂的特异性解毒剂)。还应避免体温过低和低血钙症。

术中血液回收的作用是在重大择期手术中确立的。在大出血中实施血液回收以应对紧急情况通常需要24h服务，并且运行此类服务会产生相关费用。一项关于剖腹产中使用血液回收的随机对照试验的成本-效益分析发现，虽然在避免输血方面比标准治疗略微有效，但其成本更高，每个患者的平均成本估计为1327英镑。现有证据表明，术中血液回收可能减少急诊创伤手术中的输血需求，但这并不能转化为死亡率降低或成本节约。

实验室监测:常规凝血试验与粘弹性止血测定

大出血指南建议根据失血严重程度和/或直至出血停止，每30至60min进行一次凝血测试和血小板计数。这些测试的主要局限包括周转时间长和对大出血的预测较差。因此，人们对包括血栓弹性描记法、旋转血栓弹性测定法和凝血、血小板分析仪在内的粘弹性止血测定法有相当大的兴趣。

粘弹性止血测定的公认优势包括，快速周转时间和评估整体功能性凝血特征的一组参数。缺点包括需要训练有素的用户在场、标准化差(除了制造商报告的参考范围之外)以及缺乏跨专业的通用算法。

目前，英国血液学学会指南建议在心脏和肝脏手术中使用粘弹性止血测定法，并谨慎地建议它们也可以作为以管理产科和外伤出血一部分，并制定适当的政策来维护这些设备。创伤出血的单中心、随机对照试验显示，使用粘弹性止血试验可降低死亡率和临床相关出血。然而，Baksaas-Aasen等将使用常规凝血试验的标准大出血方案与粘弹性止血测定指导流程进行了比较，发现存活且24h无大量输血患者的主要结局无差异。

无论使用哪种方法(常规检测或粘弹性止血试验)，也许更重要的是重复检测过程，在纵向检测之间进行比较和重新评估，而非用单独检测的结果指导决策。粘弹性止血测定值得注意的一点是，它对检测创伤中的纤维蛋白溶解不太敏感，因此不应用于阻止氨甲环酸的使用。

未来研究方向

大出血属于紧急医疗事件，但在决定进行手术或介入以控制出血前，如何才能最好地保持患者存活？此外，我们是否评估了不同策略的全部健康经济影响？止血复苏是最初器官支持的基础，血液成分的类型、组成和用量一直是深入研究的主题，但仍存在不确定性。向前发展，需要什么？仍然需要临床试验。设计更有效、招募最广泛患者的临床研究，并且可以测试多种不同的干预措施。

创伤越来越被认为是所有年龄段的疾病，包括老年患者。衰老的生理学以及对液体和输血治疗的不同反应意味着，未来试验需要解决老年群体的问题，包括越来越多的患者服用抗血小板和抗凝药物。特别是，颅脑损伤和外伤性颅内出血后使用抗血小板药物的患者输注血小板的作用尚不确定。但最重要的是，我们需要更好了解如何根据出血原因制定不同的治疗方案。与外科手术、产后出血和消化道出血等其他大出血临床情况相比，我们在创伤临床研究方面的投入更多。在紧急临床情况下，我们越来越多地启用大出血处理方案。

尽管迄今为止的研究重点是降低早期死亡率，但大出血患者的长期预后是一个相对未探索的领域。一项研究报告显示，在受伤后1年内，多达50%的幸存者出现了不利的神经系统结局和较差的功能状态。控制出血的外科、介入和内窥镜技术以及重症监护支持方面不断取得进展，都将有助于未来更新指南并重新评估和制定在不同临床情况下的大出血处理原则。