收藏|国内6款获批HER2乳腺癌用药信息盘点

作用机制

原癌基因人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2），即C-erbB-2基因，定位于染色体17q12-21.32上，编码相对分子质量为185kD的跨膜受体样蛋白。

HER2同其他ERBB家族成员均为具有酪氨酸蛋白激酶活性的跨膜蛋白，由胞外配体结合区、单链跨膜区及胞内蛋白酪氨酸激酶区三部分组成。HER2蛋白主要通过与家族中其他成员，包括HER1（EGFR）、HER3和HER4形成异二聚体而与各自的配体结合。HER2蛋白常为异二聚体首选伴侣，且活性常强于其他异二聚体。当HER2与配体结合后，主要通过引起受体二聚化及胞质内酪氨酸激酶区的自身磷酸化，激活酪氨酸激酶的活性。

HER2蛋白介导的信号转导途径主要有RAS/RAF/分裂素活化蛋白激酶（MAPK）途径、磷脂酰肌醇3羟基激酶（PI3K）/AKT途径、信号转导及转录激活（STAT）途径和磷酸酯酶C（phospholipase C，PLC）通路等。HER2的变异形式包括过表达、突变及扩增。HER2过表达的发生率在乳腺癌中比例最高，在胃癌、结肠癌中阳性率依次降低。

HER2乳腺癌药物清单

甲苯磺酸拉帕替尼片（Lapatinib)

马来酸吡咯替尼片（Pyrotinib）

帕妥珠单抗注射液（Pertuzumab)

注射用恩美曲妥珠单抗（T-DM1）

注射用曲妥珠单抗(Trastuzumab)

注射用伊尼妥单抗

研究概况

目前中国正在申请或进行中的针对HER2靶点的酪氨酸蛋白激酶抑制剂（TKI）临床研究近50项，其中已进入Ⅲ期的研究有10余项，包括吡咯替尼、拉帕替尼（GW572016）单药或联合治疗HER2阳性转移性乳腺癌的临床研究等。在中国进行70的抗HER2TKI的国际多中心临床研究共8项，包括应用来那替尼（Neratinib，HKI272）单药或与其他药物联合治疗乳腺癌或实体瘤的临床研究7项。

现有的Ⅲ期临床研究有，比较曲妥珠单抗类似药（HL02/WBP257）与曲妥珠单抗治疗HER2阳性转移性乳腺癌的有效性Ⅲ期临床研究，帕妥珠单抗注射液（TQB2440）治疗HER2阳性乳腺癌的Ⅲ期临床研究，乳腺癌患者中比较曲妥珠单抗（三星制药，Ontruzant，SB3）和曲妥珠单抗安全性和有效性的Ⅲ期研究以及在中国进行的HER2靶向ADC的国际多中心临床研究为Trastuzumab Deruxtecan治疗在接受内分泌治疗转移性疾病后出现疾病进展的HER2低表达、激素受体阳性的乳腺癌的Ⅲ期临床研究。

----程颖教授审校

简评

HER2是多种实体瘤重要的细胞增殖驱动基因。小分子HER2 TKI与其胞内段胞内激酶区ATP结合位点共价结合，可抑制自身磷酸化，以及下游信号ERK1/2和AKT的活化。目前抗HER2 TKI在早期乳腺癌新辅助及乳腺癌脑转移患者中的应用仍在探索，在胃癌中的疗效也在研究过程中。同时，常用的大分子单抗与小分子TKI的联合使用，有可能为患者带来新的治疗选择。

HER2分子的膜外靶区包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ四个结构域，与抗HER2小分子TKI不同，抗HER2单抗与HER2分子的细胞外结构域Ⅱ区或Ⅳ区结合，可阻断配体非依赖的HER2:HER3异源二聚体形成，以及阻断配体依赖的HER2:HER3异源二聚体形成。HER2大分子单抗如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等，已是被证实其抗肿瘤效能的经典产品，但是目前国际上研发热点已转移到ADC或特异性双抗方面。

HER2的ADCs以抗体作为载体，通过偶联剂与细胞毒性药物连接，利用抗体特异性地识别靶细胞，投递细胞毒药物靶向抑杀，从而发挥强效抗肿瘤作用。ADC药物的作用机制是当抗体与肿瘤靶点结合后，ADC进入肿瘤细胞，在细胞内裂解释放效应分子，引起肿瘤细胞的死亡或凋亡。于已有超过10项临床研究在进行之中，面临着开发过热的局面。

----程颖教授审校

资料来源：

[1] 《2021年度中国抗肿瘤新药临床研究述评》

[2]  用药助手，国家医保药品目录，中国患者援助联盟，药品价格315网

编辑：周天苗