【醉翁之艺】围术期营养系列之二：危重疾病营养和代谢干预临床有效性试验的核心结局指标：国际修订的Delphi共识研究评估

随着危重患者死亡率的不断降低，患者、临床医生和公共部门组织越来越意识到危重患者生存质量的重要性。严重的、长期的功能障碍是很常见的，可以持续五年之久。身体和精神健康的损伤给患者和照顾者带来了不良的社会经济后果，这被认为是一个日益严重的公共卫生问题。  

功能障碍是重症监护研究的适当、必要和紧迫需要去评价的指标，它扩大了随机对照试验中以患者为中心的结局指标清单。评估身体功能的指标可能对代谢和营养干预有帮助。在危重患者中，肌肉萎缩会迅速发生，它是蛋白质合成减少和生物能量衰减以及肌肉炎症的结果。一旦发生这种情况，身体功能的恢复就很困难，高质量的身体康复试验也没能一致地证明患者结局的改善。  

因此，一个由患者、临床医生和研究人员组成的国际小组被召集起来，就成人危重患者的临床研究中的代谢和营养干预评估的最低结局指标集（COS）达成共识，结果发表于2022年8月的Critical Care。

【方法】修改后的Delphi共识原则被很好地描述，在COS相关项目中被广泛使用。当经验数据无法回答或存在不适当的形式时，使用专家意见来解决问题。简而言之，对与研究问题相关的建议，至少有两轮参与者进行投票。投票是根据前几轮的结果进行的，并以匿名方式进行以防止外部影响。

程序委员会：召集了一个国际多学科指导委员会来指导研究设计、招募和制定核心结果集。该委员会包括来自欧洲、北美、南美、亚洲和澳大利亚的27名成员。  

结局指标集和测量工具初步清单的产生：结局指标和测量工具都是从这两个系统综述中提取的。大量针对危重患者的COS已经研发或正在制作中。除了目前对重症监护后综合征的定义外，还提取了相关的领域，并将其映射到标准的COS开发分类中，提交给指导委员会。从系统评价中提取的时间点与讨论中出现的其他相关时间点，在最初的指导委员会会议上一起进行了投票。纳入Delphi的共识标准是>70%的参与者投票赞成纳入。  

参与者：一个大型的Delphi专家组被召集起来建立COS集和相关的测量工具。该小组由三个利益相关群体的代表组成：危重患者或其护理者（家属或护理员）、对代谢和营养干预感兴趣的诊治危重患者的临床医生以及可能应用COS的临床研究人员。

共识决策程序： 所有的调查程序都是使用DelphiManager软件以电子方式进行传送的。共识是通过两个阶段达成的，与之前的研究相似，每个阶段包含两到三轮评分和一次指导委员会或共识会议。在第一阶段，参与者依据 建议分级评估和制定评估 评分表（GRADE）对每个结果域进行评分，根据纳入的重要性从1到9进行评分（1-3，不重要；4-6，重要但不关键；7-9，关键重要）。纳入一个结局指标的共识标准是，在所有回复中，＞70%的人评为7-9分，同时≤15%的人评分≤3分。在第二阶段，参与者根据上述GRADE评分表对每个测量工具进行评分。“必要的”纳入标准是，在所有答复中＞70%的人评为7-9分，同时≤15%的人评分≤3分。“推荐”纳入的标准是，在所有答复中＞60%的人评为7-9分，同时≤15%的人评分≤3分。依据Delphi流程，达到纳入的共识标准的测量工具会在最后的共识会议上进行讨论。共识会议的参与者就是否将其纳入最终的COS进行投票。纳入最终COS的共识标准是>70%的参与者投票赞成纳入。

纳入结局指标的第一阶段：

第一轮：从数据资料中提取的结局指标被提交给指导委员会，这些结局指标构成了最初的Delphi。各个结局指标的顺序是随机的。参与者被要求对每个初步的结局指标进行评分，而不考虑如何评估这个指标。参与者可以提供额外的评论或建议额外的结局指标以供考虑。项目组对所有建议的额外的结局指标进行了审查，确保它们是一种新的贡献，并提供在第二轮进行投票。  

第二轮：参与者从三个利益相关群体中的每一个人那里得到关于分数分布和每个结局指标平均分数的反馈，并被要求重新评估各个结局指标，包括第一轮中被建议的所有新的结局指标。  

第三轮: 如果在第二轮中，至少有一个利益相关群体的70%以上的答复对新建议的结局指标评分超过7分，那么参与者就会得到关于三个利益相关群体中每个结局指标的分数分布和平均分数的反馈，并被要求重新评估新建议的结局指标。  

指导委员会共识会议：第一阶段的结果由指导委员会通过线上会议进行审查以批准调查结果。如果认为有必要对方法进行任何修改，则需要进行额外的投票，达成共识的标准是70%以上的参与者投赞成票。  

纳入测量工具的第二阶段：

在进入初始的Delphi程序之前，这些测量工具会被提交给指导委员会，以便提出额外测量工具的建议并达成最终协议。测量工具也采用了类似的两轮共识过程。向每个参与者提供工具卡片，其中包括对测量工具的描述和使用有关的重要信息。  

共识会议：所有研究参与者都被邀请参加一个线上会议，会上介绍了Delphi程序的结果和达成共识的测量工具的心理测量数据。会议讨论了在Delphi程序中达成共识的“必要的”纳入的测量工具，并通过匿名投票达成了纳入的最终决定。纳入的共识是>70%的参与者投票赞成。如果＜70%的参与者投票赞成，则再进行一次投票，考虑将该测量工具“推荐”纳入。纳入的共识也是>70%的参与者投赞成票。对在Delphi程序中达成“推荐”纳入共识的测量工具进行了讨论，并通过匿名投票达成纳入的最终决定。纳入的共识是>70%的参与者投赞成票。如果＜70%的参与者投票赞成“推荐”纳入，那么该测量工具将被排除在最终的COS中。  

数据分析：对调查的答复进行了描述性的统计总结。在每一轮调查中，如果调查没有全部完成，则排除数据。不同利益相关群体的答复，酌情使用two-tailed Mann–Whitney U或Student’s T检验进行比较。

【结果】

系统评价：确定了25项新的试验，涵盖了营养策略、成分和补充，包括不同的测量特性和时间点（图1）。

COS测量的时间点：在初始指导委员会会议上（n=11），就使用随机化后的固定时间点达成了共识（91%；10/11）。对随机化后30天（82%；9/11）和90天（91%；10/11）达成了共识。  

Delphi小组成员：国际小组由来自24个国家的213名参与者组成（包括34名患者和7名护理人员，50名临床研究人员和122名医疗专业人士）。在每一轮调查中，如果调查不完整，就会排除数据。排除后，第一阶段的最终参与人数为184人，第二阶段为120人，如图2所示。最后的共识会议包括53名参与者（10名患者和护理人员，23名临床研究人员和20名医疗专业人士）。参与者的全部细节和各轮会议的保留情况见图2。  

核心结局指标：两个时间点的15个结局指标（随机化后的30天和90天）被纳入Delphi第一阶段的第一轮，并100%保留到第二轮。在这一轮中提出了99个额外的结局指标，在排除了重复的、测量工具和现有的结局指标后，增加了10个。第二轮结束后，需要进行集中的第三轮投票，以确保这10个额外的指标在第二轮达到共识门槛时有两轮投票。第一阶段后的指导委员会会议上讨论了这些结果（n = 15）。＞80%的利益相关者评分＞7分的结局指标被列为COS的 “必要的”组成部分，70%-80%的利益相关者评分＞7分的领域被列为“推荐”纳入组成部分。  

三个结局指标被认为是“必要的”，包括30天时（生存、身体功能和感染）和90天时的五个指标（生存、身体功能、日常生活活动、营养状况和肌肉/神经功能）。另有四个结局指标符合“推荐”的标准，分别为在30天时的器官功能障碍、肌肉/神经功能、营养状况和伤口愈合，在90天时则为 虚弱、身体成分和器官功能障碍。表1总结了这些数据。  

随机化后30天时的测量工具：36项健康调查简表（SF-36）的身体机能部分的得分被评为关键性纳入（PCS；75%，80/107）。四个测量工具的得分在60-70%之间：抗生素的使用（69%，74/107），脓毒症3.0版定义（67%，72/107），30秒坐立（30STS；65%，70/107）和6分钟步行试验（6MWT；62%，66/107）。在共识会议中，存活率符合“必要的”措施的标准（93%，42/45）。表2总结了测量工具的数据。

随机化后90天时的测量工具：在共识会议之前，达到“必要”标准的测量工具有PCS（80%，87/107）、Barthel指数（78%，83/107）、全球领导人营养不良倡议（GLIM）标准（76%，81/107）、日常活动和工具性日常活动（ADL/IADL；74%，79/107）、6MWT（72%，77/107）和30STS（71%，76/107）。达到60-70%并因此在共识会议上讨论的工具包括是简易机体功能评估法（SPPB；66%，71/107）、2分钟步行测试（2MWT；65%，70/107）、手握力（HGS；64%，68/107）和Katz指数（63%，67/107）。

利益相关群体的打分：

结局指标：

随机化后30天时的测量工具：

随机化后90天时的测量工具：

醉翁之艺 点评

这份COS有几个优点，特别是国际上临床医生和学者的高度参与（24个国家），有助于支持外部有效性。专家组的组成和关于结果的建议可能存在偏倚，特别是来自有潜在利益冲突的临床研究人员。这可能导致某些结果没有被纳入共识当中，尽管参与者建议了更多的结局指标和工具。在Delphi第一阶段之后，小组将达成共识标准的领域分为“推荐”和“必要的”两组。这是由于大量结局指标的高分影响了最终COS的效用和可行性。由于这是对原有方法的改变，因此存在偏倚的风险。通过使用事先商定的投票，这种风险被降到了最低。Delphi的一个众所周知的限制是参与者在各轮之间的减员；然而，在Delphi中，与前一轮相比，回应率普遍大于80%，这被认为是令人满意的。这个COS的独特之处在于可能被评估的干预措施的异质性，拓宽了结局指标的清单。虽然在第一轮和第二轮中提出了微生物组和炎症，但没有生物指标符合纳入标准。这再次反映了以患者为中心的结局指标越来越受到重视，而目前这些生物标志物与上述结果缺乏明确的关系。这些建议和时间点的标准化将有助于该证据库的发展，为未来更新该COS提供信息。

危重患者的代谢和营养干预研究越来越关注身体机能的结局指标。我们推荐本研究中得出的CONCISE COS，这是一套国际公认的最低标准的结局指标集，可用于随机化后30天和90天时的所有营养和代谢干预的临床研究。

编译：唐心怡  

审校：葛圣金  

原始文献：   Davies TW, van Gassel RJJ, et al. Core outcome measures for clinical effectiveness trials of nutritional and metabolic interventions in critical illness: an international modified Delphi consensus study evaluation (CONCISE). Crit Care. 2022;26(1):240. doi: 10.1186/s13054-022-04113-x.  

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