利用磁控细菌机器人药物递送

前言

近些年来，越来越多的人希望从通过对微/纳米的小型物体的灵活操纵建立合理且有效的药物递送，从而推动微创疗法的发展。通常，这类微型机器人通常能够通过外部刺激，如光，声，磁等有效推动前进，直达靶器官或组织并进一步开展后续治疗。而在不同类型的微型机器人中，具有内在推动力的生物混合型机器人脱颖而出---细菌。其高效的鞭毛推进力、在难以到达的身体组织中的导航能力（如厌氧菌的肿瘤靶向能力）以及对生理和病理生理梯度的感知能力让其备受青睐。不同尺寸、形状、材料及功能的人工单元已被用于生物混合微机器人的设计，包括聚合物颗粒、聚合物管、红细胞、脂质体和纳米颗粒。其中，纳米脂质体   （nanoliposomes, NLs）具有较高的货物装载效率，同时具有可调整的尺寸、表面特性和生物相容性，最近已被用于细菌生物杂交设计，用于输送各种分子,且通过调整磷脂膜特性能够制备出具有刺激相应功能的NLs。此外，磁性材料和纳米颗粒（magnetic materials and nanoparticles, mNPs）被广泛地整合到生物杂交设计中，以实现使用外部场的主动磁转向,从而促进细菌机器人通过磁力感知在肿瘤基质模型中的导航以显著提高目标部位的生物利用率。

德国马普智能所掌门Metin Sitti教授课题组创建了一种同时负载磁性纳米颗粒(mNPs)和载药纳米脂质体(DOX- and ICG-loaded NLs)的生物杂交的微型机器人平台，用于外部磁引导的药物输送，并能够克服生物障碍进行刺激响应的治疗型药物释放。

图1. 载药磁控细菌机器人的制备及其在磁性引导下通过多孔微环境走向目标组织（如肿瘤）的概念示意图

两亲性医用荧光染料，光热分子吲哚菁绿（indocyanine green, ICG）被负载在脂质体的脂质双分子层中，化疗药物盐酸多柔比星（doxorubicin, DOX)被负载在脂质体的亲水中心。成功制备的脂质体具有可调控的光热效果，且在近红外光照下升温在达到杀伤肿瘤细胞的同时也能够触发一定温度下脂双层的构象变化从而释放化疗药物DOX；该脂质体的另一药物释放模式是由于脂质双层的羧基在低pH下发生质子化而发生相变，破坏了脂双层结构带来的pH响应。

图2. 载药脂质体的制备及温度（NIR光热转化）、pH刺激响应药物释放

由于磁性纳米颗粒及载药脂质体的小尺寸，其负载在细菌机器人表面后对细菌本身的游动速度并未产生明显影响。从作者随后的探究过程可见该微型机器人能够有效通过外部磁场方向的变化而改变游动方向；为了证明细菌生物载体向实体肿瘤迁移具备有效的外部控制潜力，作者通过构筑封闭/模拟血管分支通道两种条件下进行了趋向结肠肿瘤球的磁引导实验。显然该细菌机器人不仅能够保持细菌固有的游泳速度和运动能力，而且能够在各种形式的磁场和流动条件下积极引导细菌生物混合体向肿瘤球定植，这对于局部药物输送是至关重要的。

图3. 磁控细菌机器人随磁场改变运动轨迹发生变化；模拟血流环境下的磁控机器人通过磁引导在肿瘤球中定植

接下来作者研究了细菌生物载体在粘弹性和固体环境（如生物凝胶和细胞外基质（extracellular matrix，ECM））中的运动性能 ，这对于到达深层器官和肿瘤组织是至关重要的。通过三种不同模量 （软、中、硬）的胶原蛋白凝胶的构筑证明了凝胶的硬度和孔隙率决定了细菌在密闭空间内的定植情况，与较硬和孔隙率较低的凝胶相比，更多的细菌生物膜渗透和聚集在柔软和多孔的胶原蛋白凝胶内。 

图4.磁性排列的细菌生物膜对胶原蛋白凝胶的侵袭；不同磁场条件下凝胶内细菌数目量化

最后，作者探究了磁性细菌机器人在肿瘤球中的光触发药物释放能力，结果表明，细菌表面负载了光热转化分子ICG的脂质体经过近红外激光照射后能够有效释放其中包含的化疗药物，且该药物能够有效渗透入肿瘤球内部达到肿瘤杀伤的效果。该机制提供了在时空最佳条件下释放治疗药物的可能性，最大限度地减少了不需要的分子泄漏，因此与被动系统相比实现了更好的治疗效果。

图5. 细菌机器人对肿瘤球体的刺激响应性按需给药

‍综上，该机器人具备功能化后保持细菌生物杂交的运动能力，三维基质穿透能力，以及刺激反应性药物输送等优势，且生物膜上的光热和pH值敏感的脂质体载体显示了一个多功能和按需递送的平台，通过近红外光和pH值激活，允许在目标处时空释放化学治疗分子。该设计方法展示了一个高效的微观机器人平台，它能够克服生理障碍进行多功能和刺激性的货物运送。

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