CAR-T、CAR-NK两大细胞疗法迅速崛起！直击胃癌、肝癌、结直肠癌、间皮瘤等软肋！

从手术、放疗、化疗、靶向治疗再到近两年爆火的免疫治疗，临床上对于肿瘤的治疗方式在不断进步，从切除肿瘤、带瘤生存再到清除肿瘤，其实都希望能够“治愈”癌症。 曾在2012年成功“治愈”白血病女孩Emily的CAR-T细胞疗法，成为医学界继PD-1后，又一炙手可热的明星疗法。 2022年6月1日，美国癌症研究所Samik Upadhaya博士等学者对当前的癌症细胞治疗前景、研发管线及临床试验做了深入分析， 其中CAR-T疗法又拔得头筹！ 截止到2022年4月15日，全球免疫肿瘤学管线中有2756种处于活跃开发状态的细胞疗法，比2021年同期增长36%。其中，CAR-T细胞疗法独占鳌头，数目最多，相比去年增长24%。基于自然杀伤细胞（NK）疗法的增长幅度也放缓，与去年相比增长55%。 值得一提的是，实体瘤临床试验涨幅超过血液肿瘤。根据ClinicalTrials.gov提供的数据，截止到2022年4月，将近有1800项细胞临床试验正在进行，相比去年增长33%； 其中针对实体瘤的临床试验占比为43%，相比去年增幅为44%，可谓是达到历史新高 ，超过血液肿瘤的涨幅（相比去年增长25%）， 这与CAR-T疗法、CAR-NK疗法迅速崛起相关！  

血液肿瘤及实体瘤细胞疗法临床试验数据（蓝色为血液肿瘤、橙色为实体瘤）

克服治疗实体瘤障碍，新型CAR-T经多种优化，不断突破

随着 2021年阿基仑赛注射液、瑞基奥仑赛注射液 先后在中国获批上市， 2022年西达基奥仑赛 获美国FDA批准上市，CAR-T疗法已然进入井喷期。尤其是在多种血液肿瘤领域，如 白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等 癌种中，表现出不俗的疗效，让许多濒临绝境、无药可治的血癌患者，一大半都获得了良好的疗效。 然而面对 占比90%以上的实体瘤 ，近年来CAR-T疗法在胃癌、肝癌、胰腺癌、肠癌等领域都有着卓越的进步。国内外的学者更是针对CAR-T进行了多种改造，不断地发现新靶点，以用于治疗多种实体肿瘤。 2022年10月3日，传奇生物举办了2022年研发日活动，全面介绍了研发进展及创新布局。

01  治疗胃癌和胰腺癌

传奇生物的LB1908是一款靶向Claudin18.2（CLDN18.2）的CAR-T疗法。CLDN18.2在胃癌、胰腺癌等癌症类型中表达，是目前抗癌药物开发的热门靶点。然而与它同源性很高的CLDN18.1在人体的肺组织中表达。这意味着，CAR-T疗法需要对CLDN18.2具有高度特异性，否则有可能攻击健康肺组织，导致严重毒副作用。

LB1908利用了VHH抗体设计（这种抗体因为没有传统的轻链，比人体产生的抗体更为小巧，但是可以和传统抗体一样与抗原紧密结合）确保了它对CLDN18.2具有高度的特异性。在临床前胃癌和胰腺癌的动物模型中，它都表现出强力的抗癌活性。

LB1908简介（图源传奇生物官网）

目前，这款在研CAR-T疗法已经进入剂量递增1期临床试验。在首例接受最低剂量LB1908治疗的患者中，它表现出良好的安全性和初步抗癌活性。在接受 治疗180天后，患者疾病稳定，而且在骨盆的肿瘤缩小15%， 位于身体其它部位的病灶显著缩小，患者的生活质量也获得显著提高。

接受最低剂量LB1908治疗患者表现出临床缓解征兆

02  治疗肝癌、肺鳞癌、生殖细胞癌

LB2101是一款靶向GPC-3的“武装”CAR-T疗法。它在表达靶向GPC-3的嵌合抗原受体（CAR）以外，还同时表达着一个被肿瘤微环境中的信号激活的跨膜蛋白。因此，它不会影响CAR-T细胞特异性，还能改善细胞的浸润、增殖和持久性。

在动物实验中，这款疗法与没有“武装”起来的CAR-T疗法相比，显示出更高的抗癌活性，而且在动物体内的细胞扩增幅度更大。

LB2101（紫色）显著改善CAR-T疗法功能  

03  治疗小细胞肺癌

LB2102是一款靶向DLL3的CAR-T疗法。DLL3是一种在小细胞肺癌（SCLC）和某些神经内分泌肿瘤中广泛表达的潜在靶点。LB2102使用了VHH抗体技术和克服肿瘤微环境抑制因素的“武装”CAR-T技术。

临床前体内研究显示，这一疗法与传统CAR-T疗法相比， 更有效地缩小肿瘤，而且外周血中的CAR-T细胞和浸润肿瘤的CAR-T细胞数目都显著提升。

LB2102（红色）的体内动物实验结果

04  胃肠道肿瘤

传奇生物还开发了Gucy2c CAR-T疗法，用于治疗胃肠道肿瘤，辉瑞Gucy2C/CD3双抗处于早期临床阶段。

值得一提的是， 结直肠癌的有效靶点GUCY2C是近期研究热门 ，中国有一项针对7名患者的小型 CAR-T 研究，以 结肠癌标志物GUCY2C为靶点 。该研究发现，2~3 例患者出现部分缓解和疾病稳定。

给NK细胞装上“弹头”，CAR-NK杀伤力倍增

对于细胞免疫疗法发展比较成熟的血液肿瘤来说，实体瘤才应该是抗癌的“主战场”！虽说是主战场，但是细胞免疫疗法在广阔的实体瘤领域发展可谓是捉襟见肘，举步维艰。如2021年最新的全球癌症数据指出，约90%的癌症发病率都是由实体瘤引起，但关于实体瘤的细胞治疗临床试验却很少（实体瘤占40%，且大部分处于早期阶段）。为此，CAR-T细胞疗法取得的成功激发了人们对用CAR基因修饰NK细胞来增强其杀肿瘤能力的热情。

CAR-NK就是利用基因工程给NK细胞加入一个能识别肿瘤细胞，并且同时激活NK细胞杀死肿瘤细胞的嵌合抗体。 2020年，CAR-NK免疫细胞治疗曾被权威学术期刊《自然-医学》纳入度生物医学领域的十代瞩目进展之一。

图为构建CAR-NK细胞免疫疗法的过程

2022年10月3日，传奇生物还发布了其关于CAR-NK疗法的相关研究，改进后的疗法进行了差异化设计，可以提高NK细胞的持久性和疗法，临床前研究中一次低剂量给药即可达到肿瘤的持续减小。

传奇生物CAR-NK疗法具有系统性优势，有望达到更好的临床效果。除此之外，传奇生物也在开发异体CAR-γδT细胞疗法。

CAR-NK疗法对付胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌等卓有成效

越来越多的体外和体内研究验证了CAR-NK 细胞对实体瘤的活性，其中大多数临床前数据可用于胶质母细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌。这些结果促成了首个用于实体瘤治疗的 CAR-NK 细胞临床试验的启动。

胰腺癌

因胰腺癌具有丰富的免疫抑制基质，大多数过继性细胞疗法的体内研究报告所取得的效果并不尽人意。在CAR-NK细胞开发中，已经进行了多次尝试来克服胰腺癌的这种敌对特征。

2017年开展了一项I期临床试验，构建了针对MUC1和PD-1的CAR-NK细胞，将CAR-NK细胞输注于8名患有PD-1和MUC1阳性表达的不同癌症类型（包括胰腺癌）的患者中。在接受治疗及随访期间，有7名患者病情稳定；所有患者在接受治疗以及随访期间没有严重的不良事件。之后陆续开展了II期临床试验，进一步的临床研究数据有待输出。 CAR-NK另一个有希望的靶点是ROBO-1，目前有三项I/II期临床试验，旨在评估 ROBO-1导向的 CAR-NK细胞疗法在胰腺癌和其他实体瘤中的安全性和有效性，这些结果备受期待。

“现货型”CAR-NK疗法向“癌王”胰腺癌发起进攻

2022年1月6日，在国际胃肠病领域权威杂志《Gastroenterology》刊登了希望之城国家医学中心和细胞疗法创新公司CytoImmune Therapeutics合作开发的重磅研究，研究结果显示，以前列腺干细胞抗原（PSCA）为靶点的“现成”的CAR-NK疗法能够显著抑制胰腺癌。 这款被称为CYTO NK-203的治疗方法，是一种现成的同种异体 CAR-NK 细胞疗法，源自脐带血，并具有提高 NK 细胞安全性和杀伤功效的一种潜在的疗法。 CYTO NK-203在人类转移性胰腺癌小鼠模型中效果显著，在小鼠体内持续存活超过90天，显著延长其寿命，且未显示出治疗相关毒性，这项临床前研究支持该疗法在今年进入人体临床试验。 研究团队认为这种CAR-NK疗法对胰腺癌治疗充满希望，原因有两个：首先，该疗法基于精准医学方法，靶向胰腺癌患者的特殊靶点——PSCA；这是一种免疫疗法，使用工程化的人类自然杀伤细胞，被改造为专门攻击癌细胞。 此外，由于前列腺干细胞抗原（PSCA）在胃癌、前列腺癌中也同样高表达，因为这款CAR-NK细胞疗法同样对胃癌和前列腺癌的治疗充满希望。   ◆卵巢癌◆     卵巢癌为妇科第二大肿瘤，有70%的卵巢癌患者被诊断时已是晚期。在过去的10年间，我国卵巢癌发病年龄越来越年轻，发病率增长30%，死亡率增加18%。 其在妇科恶性肿瘤中5年生存率最低，仅为39%，5年复发率最高，达到70%。 尽管卵巢癌肿瘤细胞减灭术及以铂类为基础的术后化疗延长了患者生存期，但约60%患者接受一线化疗方案后会复发。目前除了PARP抑制剂能够满足30%~40%有基因突变的患者外，目前临床上没有更好的药物及疗法来满足临床需求。 CAR-NK 细胞疗法可靶向多个卵巢癌细胞表达受体，如表达CD24的卵巢癌细胞系，表达间皮素（MSLN）的卵巢癌细胞系，在临床前研究中，构建卵巢癌异体移植模型以及构建相应的受体导向CAR-NK细胞，发现其抗肿瘤活性更高，效果更好，小鼠存活时间更长。

国内首个“现货型”CAR-NK临床试验获药监局批准

2021年11月11日，国家药监局药品审评中心通过了一款我国自主研发的针对“ 晚期上皮性卵巢癌治疗的靶向间皮素（Mesothelin，MSLN）嵌合抗原受体NK细胞（CAR-NK）注射液 ”（简称：CAR-NK注射液）的临床试验申请。 据无癌家园获悉， 此款产品是国内首例“现货型”异体来源的CAR-NK产品。这也标志着我国的免疫细胞药物治疗实体瘤的研究迈入了新的里程碑！  

此款CAR-NK疗法的研发有利于提高卵巢癌的治疗效果和改善患者生活质量。而且“现货型”的产品可进行标准化批量生产，从而扩大治疗机会，减少治疗成本，临床普及性较高。

乳腺癌

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靶向几种不同抗原的CAR-NK细胞在体外和体内模型中证明了对乳腺癌的疗效。

CAR-NK细胞特异性识别和高效杀伤乳腺癌肿瘤细胞

乳腺癌是女性最常见的癌症。 使用CAR修饰的NK92细胞广泛用于乳腺癌免疫治疗，将为广大乳腺癌患者带来希望。 大量研究 表明，用抗人表皮生长因子受体2（HER2）-CAR（CD28-CD3ζ）修饰的NK细胞和NK92细胞株均表现出特定的抗肿瘤活性，能够特异性识别且高效杀伤 HER2+的肿瘤细胞。 而EGFR-CAR-NK92细胞系配合溶瘤性单纯疱疹病毒1（oHSV-1）将有希望治疗癌细胞已转移至大脑的EGFR阳性乳腺癌。

胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤

在所有实体瘤中，CAR-NK细胞治疗在胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤领域获得了最广泛的临床前数据。

CAR-NK细胞对于胶质母细胞瘤和神经母细胞瘤疗效颇佳

胶质母细胞瘤由于其高侵袭性和易转移性，是致死性原发性恶性肿瘤之一。神经母细胞瘤是一种神经内分泌肿瘤，是儿童最常见的颅外实体瘤。 NK92细胞已被开发用于体外治疗胶质母细胞瘤和神经母细胞瘤。 研究表明，利用ErbB2（起源于与禽类骨髓红细胞增多症病毒有关的ERB-B基因）-CAR 或EGFR（表皮生长因子受体）-CAR修饰NK92细胞可治疗胶质母细胞瘤，GD2（二唾液酸神经节苷脂）-CAR-NK92细胞则被用于治疗神经母细胞瘤，均取得较好的疗效。

其他实体瘤

创新CAR-NK疗法FT536获FDA批准用于临床试验

2022年1月10日，Fate Therapeutics公司宣布， 美国FDA已批准FT536的新药临床研究（IND）申请。 FT536是一款经过多重工程修饰、诱导多能干细胞（iPSC）衍生的 “即用型”嵌合抗原受体（CAR）自然杀伤（NK）细胞疗法。 FT536表达一种特异性靶向I类主要组织相容性复合体（MHC）相关蛋白A和B（MICA/MICB）α3结构域的新型CAR。 MICA和MICB属于应激蛋白，在许多实体瘤上高水平表达。 癌细胞经常通过MICA/B的α1和α2结构域的蛋白水解脱落来逃逸免疫细胞识别。此前有研究发现，靶向MICA/B的α3结构域的抗体能够特异性地阻止MICA/B脱落，恢复NK细胞介导的免疫力。 此次FT536获批临床应用， 表明MICA和MICB正在成为广泛的实体瘤中令人兴奋的癌症免疫疗法靶标， 而FT536也代表了一种靶向这些应激诱导配体的新型治疗策略。关于此款疗法的多中心I期临床试验开展的肿瘤类型包括：晚期非小细胞肺癌、结直肠癌、头颈癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌。

小编有话说

近年来由于医疗水平的发展，新型的癌症治疗手段相继出现，其中细胞免疫治疗如火如荼地开展，给肿瘤患者带来了新的希望。 根据最新统计资料显示，相对于只接受手术、放疗、化疗的晚期肺癌、胃癌、肝癌等患者来说，辅助细胞免疫疗法能够让患者延长生存期，显著提高资料效果。 实际上，肿瘤治疗其实是一项复杂的“工程”，单纯凭借某一种治疗手段很难取得良好的效果，肿瘤治疗需要综合各种治疗手段相互配合才有可能在抗癌的斗争中取得最后的胜利。