多普勒门静脉和肾静脉流速预测ICU患者对利尿剂的液体反应:一项前瞻性观察性超声心动图评价

2022-10-09 15:14

该研究采用前瞻性、观察性、单中心观察设计，在一所大学附属的内科-外科ICU进行。包括临床医生决定采用循环利尿治疗的成年患者。

在ICU(重症医学科)中，液体超负荷以及静脉充血与病死率相关。使用利尿剂来纠正体液平衡是常见的，尽管由此导致的体液流失和临床改善之间没有很强的关系。本研究的目的是评估门静脉搏动指数、肾静脉阻抗指数和VEXUS评分(静脉超声充血评分)预测利尿引起的适当体液丢失的能力。

方法

该研究采用前瞻性、观察性、单中心观察设计，在一所大学附属的内科-外科ICU进行。包括临床医生决定采用循环利尿治疗的成年患者。在纳入时和利尿剂开始使用后2小时进行血流动力学和超声测量(包括门静脉搏动指数、肾静脉阻抗指数和VEXUS评分)。在纳入时、24小时后和出院时记录患者的特征。适当的利尿剂引起的液体耗竭定义为利尿剂耗竭后充血评分低于3分。充血评分包括充血的临床和生物学参数。

结果

纳入81例患者，43例(53%)患者在纳入时出现临床显著充血评分。34例患者(42%)对利尿剂引起的液体丢失有适当反应。两组左右侧超声心动图参数无差异。基线门静脉搏动指数是利尿剂引起的液体枯竭适当反应的最佳预测指标(AUC = 0.80, CI95%: 0.70-0.92,P= 0.001)，其次是肾静脉阻抗指数(AUC = 0.72, CI95% 0.61-0.84,P= 0.001)。基线VEXUS评分(AUC为0.66 CI95% 0.53-0.79,P= 0.012)不能很好地预测利尿引起的液体枯竭的适当反应。

结论

门静脉搏动指数和肾静脉阻抗指数可预测ICU患者对利尿剂引起的液体枯竭的适当反应。在未来的随机研究中应评估门静脉搏动指数。

简介

近年来，人们对液体超负荷和静脉充血的诊断和治疗越来越感兴趣。来自心脏病学和心脏外科领域的首批研究表明，心力衰竭(急性或慢性)、静脉充血、液体超负荷和器官功能障碍之间存在关联。液体超负荷提示外周水肿，但也可能导致肺水肿和静脉充血。液体超负荷改变组织灌注与静脉充血和/或组织水肿有关。随后，一些研究表明，在ICU(重症医学科)中，液体超负荷与病死率之间存在关联。医生根据经验使用利尿剂，多为循环利尿剂，以纠正体液平衡，改善利尿和治疗静脉充血。一份专家立场声明提供利尿剂治疗的建议。研究表明，静脉充血治疗期间的净失液量与进一步的临床改善之间没有很强的关系。单纯应用限制性或自由性输液策略不是最佳策略，因为在床边，很难区分与静脉充血和液体超负荷有关的器官功能障碍患者与累积体液平衡患者。此外，因为患者内部液体分布差异和患者个体间的差异，利尿剂剂量试验的利钠反应并不总能够准确预测充血程度。这些观察结果表明，利尿剂的反应不应仅根据利钠尿量和净流失量来评价，而应根据对可重复性参数的影响来评价。最近，心脏衰竭和/或心肾综合征背景下静脉充血的几种超声指标已被研究。测量门静脉搏动指数、肾静脉阻抗和/或建立VEXUS评分(静脉超声充血评分)与静脉充血、急性肾衰竭的发生及患者的临床预后有关。参数中，脉动门静脉指数和静脉肾流量是两个与静脉充血和液体超负荷相关的有前途的参数。当患者不能增加心排血量(即液体无反应)时，脉搏门指数随着液体容量而增加。同样，随着呼气末正压和中心静脉压的升高，门静脉搏动指数升高。除了这些观察，脉搏门静脉指数可以反映静脉充血与血容量的关系。病例报告表明门静脉搏动指数和肾静脉阻抗的能力与利尿液衰竭的临床反应相关。目前，在ICU中还没有关于门静脉搏动指数在确定利尿液耗竭对患者有反应的有用性的研究。主要目的是评估门静脉搏动指数检测利尿剂引起的液体枯竭的适当反应的能力。次要目的是评估肾静脉阻抗指数和VEXUS评分的价值，以检测对利尿剂引起的液体耗尽的适当反应。

方法

病人

我们于2019年至2020年在法国第戎某高等大学医学中心的心血管内科-外科ICU开展了一项前瞻性、观察性、单中心研究。该研究获得了法国Comité de Protection des Personnes(2018/7148)的批准。所有患者都收到了书面通知信，并同意参加。这项研究是根据1964年《赫尔辛基宣言》中规定的道德标准进行的。我们连续纳入所有年龄为> - 18岁的患者，存在液体超负荷的临床体征，通过抬腿后中风量增加评估无液体反应性；临床医生决定对他们进行几天的循环利尿治疗。是否开始循环利尿治疗的决定由治疗医生决定，并从医疗数据中注意到。主要的非入选标准为ICU住院期间利尿剂治疗、永久性心房颤动、静脉-静脉血液滤过或透析、不稳定休克患者(尽管进行了血流动力学治疗和/或需要增加血流动力学支持，但血压变化> 10%)。

超声心动图测量

经胸超声心动图由经验丰富的医生(受过高级培训)根据现行指南使用PhiliPs Envisor超声系统(亲和超声系统PhiliPs Medical system, Suresnes, France)进行。超声心动图参数计算为五次测量的平均值(不考虑呼吸周期)。数据被采集并存储起来以备以后分析。这些图像由一位对研究结果一无所知的有经验的操作员离线审阅。主治医生不知道超声检查的结果。采用SimPson双平面法测定左室射血分数(LVEF)。在纳入患者时，在胸骨旁长轴视图下测量LVOT(左心室流出道)的直径。AVA(主动脉瓣面积，单位cm2)计算为π×LVOT2/4。用脉冲波多普勒(PW)和五腔心尖观测量主动脉速度-时间积分(VTIAo)。SV (Stroke volume，单位mL)计算为VTIAo×AVA, CO(心排血量，单位L. min-1)计算为SV × HR(心率)。对三尖瓣反流患者，采用连续波多普勒测量峰值TR速度，计算右心室-右心房压力梯度。通过测量三尖瓣环平面收缩偏移(TAPSE)和右心室分数区变化(RVFAC)来评估右心室收缩功能。从肋下窗记录肝静脉流量。

门脉、肝脏和肾脏多普勒测量

测量肝上静脉收缩期(HV-S)和肝上静脉舒张期(HV-D)速度，计算S/D(收缩期/舒张期)比值。患者取仰卧位，在距下腔静脉与右心房连接处1cm处肋下视位测量下腔静脉直径。测量下腔静脉的最大和最小直径，并计算其直径变化百分比。采用脉冲波多普勒对肝门门静脉进行评估，评估门静脉搏动指数(PI)。在PW多普勒模式下测量门静脉最大流速Vmax和最小流速Vmin。入口PI的计算公式如下:PI = (Vmax−Vmin)/(Vmax)。我们计算观察者内部和观察者之间的重复性。观察者内部和观察者之间的重现性分别为10%(4-16)和15%(11-28)。采用经顶叶5 MHz脉冲波多普勒探头测量肾阻力指数(RRI)和肾静脉阻抗指数(RVI)。对每个肾脏上、中、下节段的叶间动脉/静脉进行多普勒测量。每条动脉的RRI计算为:RRI =(收缩压峰值速度-舒张末期速度)/收缩压峰值速度。每条静脉的RVI计算为:RVI =(收缩压峰值速度-舒张末期速度)/收缩压峰值速度。所有值均为3次测量的平均值。然后计算RRI和RVI为每个肾脏的平均RRI和RVI。RI和RVI的观察者内和观察者间重复性分别为0±9%和3±12%，VII为4±13%和5±12%。RVI多普勒波形分为连续、连续脉动、双相不连续(收缩期波>舒张期波)、双相不连续(舒张期波>收缩期波)、单相不连续5种类型。

定义和分数

在文献的基础上，我们根据充血的临床指标和生物标志物构建了充血评分:肺罗音/碎屑(分级在0 (no)， 1(< 50%的肺)和2(> 50%的肺)之间)，外周水肿(分级在0 (no)，1(足关节)，2(腿)和3(身体)之间)，b线和/或肺“comets”(分级在0 (no)，1(超过2个区域)和2(弥漫性)之间)，和/或肺超声上的胸腔积液(分级在0 (no)，1(单侧)和2(双侧)之间)，NT-ProBNP (n端Pro b型利钠肽)值超过1500 Pg mL−1。血液平衡不是计算临床充血评分的标准。充血评分为0 ~ 10分，评分≥3分为临床明显充血。然后，在研究结束时，对于基线有明显临床充血的患者，考虑适当的利尿诱导的液体丢失，评分低于3分。基线充血评分低于3分或利尿剂未降低充血评分的患者作为对照组。VEXUS分数的计算方法如前面所述。根据体重调整的液体超负荷百分比计算为((总液体摄入-总液体流出)/入院体重× 100)。

研究协议

在ICU住院期间对患者进行随访。专家意见建议在利尿治疗2小时后通过测量利钠和利尿来评估患者对利尿治疗的反应，我们在这些时间点进行血流动力学和回波测量，以与利钠/利尿治疗进行比较。记录纳入、24小时后和出院时的临床检查、肺超声、尿量、利尿剂、血管活性治疗、NT-ProBNP和血肌酐。在纳入时、24小时后和出院时计算累积液体平衡和累积液体超负荷百分比。在纳入时和2 h后计算VEXUS评分和DoPPer评分。主要终点是在ICU的最后一天适当的利尿剂引起的液体丢失。

统计分析

我们计算得出，74例患者的样本量足以证明脉动门脉指数可以预测利尿剂的反应，其AUC(曲线下面积)介于0.7到0.8之间，幂为90%，α风险为0.05，β风险为0.1。考虑到数据不完整的风险，我们纳入多达81例患者。比较两组患者:利尿剂引起的液体枯竭有和无阳性临床反应的患者。使用ShaPiro-Wilk检验评估正常程度。因此，定量数据以中位数(四分位数范围)或均值(标准偏差)表示。定性数据以频率和百分比表示。定量和定性变量分析采用Mann-Whitney检验，学生检验，配对学生检验，或Wilcoxon检验，视情况而定。Bonferroni事后修正用于评估统计意义，酌情。为了评估超声参数与利尿引起的液体枯竭的阳性临床反应之间的关系，ROC(受试者工作特征)曲线，计算AUC。DeLong等人描述的方法用于比较与变量相关的ROC曲线下面积。选择敏感性和特异性最高的截止值。计算灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值及其95%置信区间，以确定最佳临界值。心血管变量和利尿剂引起的适当液体丢失反应之间的关系使用单变量逻辑回归模型进行评估。P值为0.10的变量(心脏指数、门静脉搏动、肾静脉指数模式、被动抬腿后的射血容量变化和左心室E/ a比)被纳入多变量logistic模型，采用逆向选择程序。所有报告的概率值都是双尾的，P值≤0.05被认为有统计学意义。所有分析均使用R软件3.4.4版本(R Foundation for Statistical ComPuting, Austria)进行。

结果

人群选择

纳入81例患者并进行分析(图1)。在整个研究人群中，平均年龄为68±11岁(男性:n = 51 (63%)， SAPS II(简化急性生理评分II)的中位数为46±18(表1)。对少尿(n = 25)、液体平衡(n = 63)和充血(n = 18)给予利尿剂治疗。81例患者中，充血评分中位数为3(2 - 4)，43例(53%)充血评分超过3分(表2)。充血评分在基线和出院之间的中位数变化为−1(−3 - 0)。9例(10%)死亡，纳入对照组。34例(42%)患者在ICU的最后一天对利尿剂引起的液体丢失有适当的反应(即充血评分下降)。利尿剂剂量(40 mg (23-48) vs 40 mg (40 - 80)，P= 0.642)，每日总剂量(70 mg (35-134) vs 60 mg (40 - 120)，P=0.311)，第一天总液体平衡(- 505 ml (- 1465-385) vs- 770 ml (- 1451-155)，P= 0.458)在适当利尿剂诱导的液体丢失组和对照组之间没有差异。

利尿剂引起的液体丢失有和无阳性临床反应的患者的比较

两组患者在基线和2小时时的血流动力学和超声心动图参数见表3。2小时利尿点和2小时利钠点在两组间无差异:558 ml (319) vs 683 ml (354)，P= 0.137； 91 mmol l−1 (33)vs 93 mmol l−1 (36)，P=0.87。利尿剂引起的液体耗尽患者的VEXUS评分高于对照组(2 (0- 3)vs 0 (0 - 2)， P=0.03)。基线时，适当利尿剂引起的液体衰竭患者门静脉搏动指数较高(45% (30-68)vs 28% (22-35)，P= 0.001)。静脉阻抗模式在适当利尿剂引起的液体耗尽的患者中明显较差(2 (1-2)vs 3 (2 - 3)，P=0.011)。在利尿剂引起的适当液体丢失患者中，VEXUS评分较高(2 (0-3)vs 1 (0-2)，P=0.002)。2 h时，利尿剂引起的适当液体丢失患者门静脉搏动指数较高(34% (23-54)vs 24% (12-31)，P=0.001)。两组间其他超声心动图参数无差异，包括右侧超声心动图参数和下腔静脉直径(表1)。静脉阻抗模式在适当利尿剂引起的液体耗尽患者明显更差(P < 0.05)。两组间其他超声心动图参数无差异。评估门静脉和肾流量参数、VEXUS评分与利尿剂引起的液体枯竭阳性临床反应之间的关系，在基线时，门静脉搏动指数和静脉阻抗模式与利尿治疗的反应相关。采用多因素logistic回归分析时，门静脉搏动(OR = 20.9 (CI95为2.8-158.9)，P= 0.003)、心脏指数(OR = 6.9 (CI95为17-28.5)和阻抗静脉模式(OR = 6.3 (CI95为2.2-18.2)与利尿引起的液体枯竭反应相关。门静脉搏动指数的AUC为0.80 (CI95% 0.70-0.92,P=0.001)(表4和图2)。阻抗静脉模式的AUC为0.72 (CI95% 0.61-0.84,P=0.001)(表4)。VEXUS评分也是利尿剂诱导的适当液体耗尽的预测指标，其AUC为0.66 (CI95% 0.53-0.79,P= 0.012)(图2)。门静脉搏动指数的AUC高于VEXUS评分的AUC (P= 0.001)。2 h时，门静脉搏动指数和静脉阻抗模式高特异性地预测了利尿引起的适当液体耗尽。门静脉搏动指数的AUC为0.72 (CI95%:0.63 ~ 0.86,P= 0.002)。阻抗静脉模式的AUC为0.77 (CI95%:0.67 ~ 0.87,P= 0.002)。VEXUS评分在AUC为0.67 (CI95%: 0.50-0.8,P= 0.002)的情况下，很难预测利尿剂引起的液体丢失。

讨论

这是一项关于预测ICU患者对液体枯竭反应的探索性语用研究。我们的研究结果可以总结如下:(1)对利尿引起的液体减少有适当反应的患者具有较高的脉动门静脉指数和最差的肾静脉阻抗。(2)左右侧超声心动图参数与利尿引起的液体枯竭的适当反应无关。(3)脉动性门静脉指数和肾静脉阻抗是利尿剂引起的适当体液减少反应的最佳预测指标。脉搏门脉指数和静脉肾指数的变化预测适当的充血和液体丢失，但对利尿治疗本身没有反应(液体量)。脉搏门指数和肾静脉阻抗是两个参数，表明在充血性状态下容积有反应性。有趣的是，在我们的队列中，患者被认为是液体超负荷，只有不到一半的队列有适当的充血，真的需要液体耗尽。两组患者对利尿剂的肾脏反应(用利尿剂和利钠剂量化)是相同的(有反应者vs无反应者)，适当的充血无所谓。我们强调评估静脉充血比液体超负荷更有必要。这也解释人们对使用不同参数(临床、回声和实验室)或与临床结果相关的评分来评估充血越来越感兴趣，这些参数也预测治疗反应。我们的结果证实脉搏门指数、静脉肾阻抗指数和适当的充血与利尿液耗尽之间的关联。这些指标在预测充血和对液体耗尽的反应方面优于VEXUS评分，其限制是，VEXUS评分用于预测肾衰竭，而不是对治疗的去充血反应。结果是可以解释的。充血是一种复杂的临床和血流动力学综合征，是多种心脏和非心脏现象的结果。在ICU，基础疾病(如急性呼吸窘迫综合征、肺炎、肝硬化等)、正压通气和治疗方法(液体治疗、输血)可进一步改变心血管内稳态，增加充血发生率。在影响充血的因素中，血容量是ICU最难评估的参数。通常用来评估容量血症的参数评估前负荷状态，它们可能会因心血管疾病而改变，因此它们不是容量血症的良好指标。在本队列中，患者无液体反应(即，PLR(被动抬腿)后，射血分数无明显增加)，且经常出现左、右侧心衰超声心动图参数(LVEF/RVFAC改变，下腔静脉直径增加…)。但这些参数都与适当的利尿剂引起的液体丢失反应无关。有趣的是，我们研究结果支持最近的一篇共识论文，该论文提出通过分析静脉充盈度体征来确定液体状态。下腔静脉直径和肝上静脉流量是两个反映患者潜在心血管稳态严重程度的参数。下腔静脉扩张常出现于右心衰或肺动脉高压，并与肾功能损害相关。ICU医生每天都有一个问题:下腔静脉扩张反映的是血容量还是心力衰竭，还是两者都有?在一个案例分析中，Argaiz等人讨论了这一点，通过这种方式，脉动门静脉指数的增加提供的信息提示它比下腔静脉直径更好地反映血容量，下腔静脉直径更好地反映右/左心衰。在Argaiz等的研究和我们的研究中，液体平衡与下腔静脉直径及其变化关系不大。在基础状态时，脉搏门指数很高，随着液体耗尽而下降。肾静脉阻抗指数也有同样的发现。Ter Maaten等人此前证实，充血性患者有脉动静脉肾流量，在去充血治疗期间改善，大量患者出院时恢复到连续静脉流。脉搏门脉指数是充血的重要指标，与血容量有关，这可能是因为内脏循环的蓄积作用。最近一项对健康受试者的研究表明，只有在心排血量未增加的患者，液体容量才会增加门静脉血流及其搏动。从这个意义上说，门静脉搏动与高血容量的预测有关。内脏循环作为血液库，包括来自肠、脾和肝的血液。这种内脏血液储存可以被调节以增加静脉回流。心力衰竭患者的内脏血容量升高，其电容降低。脉搏门脉指数可间接反映内脏血流及其容量与容积的关系。两组脉动性门静脉指数(基线至2小时之间)的下降反映循环利尿剂对内脏循环的静脉舒张作用。但这种影响较低，充血性患者的脉搏门指数仍然较高，因为内脏血容量可能较高。相反，下腔静脉和肝静脉对心脏状况和胸腹相互作用更敏感。因此，回声分析反映这些要点。这就是为什么我们发现VEXUS分数的可预见性很低。VEXUS评分的第一步是测量下腔静脉的最大直径，必须高于2 cm。但这个直径与充血没有很强的生理联系，因为它取决于几个因素。在充血性和非充血性患者之间，下腔静脉直径没有显著差异，而且在我们的人群中存在潜在的混合心衰。此外，我们还观察下腔静脉直径小于2cm但门静脉搏动和/或静脉流动的患者(数据未显示)。大多数患者的特征符合利尿剂引起的液体丢失指南。尽管有这些观点，如前所述，利尿剂引起的液体丢失液的反应是高度可变的，预测性差。我们没有证明液体耗竭量和充血演变之间的任何关联。由于个体内部/个体间的变化太多，液体耗损的数量不会产生响应，而门脉多普勒可以单独判断对治疗的响应。评估应随着时间的推移而重复，如利尿专家一致建议。对短时间内门静脉脉动指数的评价有助于评价电容、内脏循环容积及其相互作用。这一评估证实液体耗尽对静脉充血参数的影响。从我们的探索结果来看，门静脉搏动指数在检测液体超负荷方面可能比静脉肾流模式更敏感，而静脉肾流模式可用于确认持续利尿衰竭的指征。心衰和/或水钠性过载并不是必要的“充血”，因此多普勒对门静脉和肾脏血流的评估可以带来重要的临床因素，甚至在治疗的早期评估中更是如此。这项研究有其局限性。这是一项探索性、前瞻性的单中心观察性研究，包括此类设计的通常局限性。由于纳入/不纳入标准，我们选择了心血管合并症高流行率、左侧心衰明显体征、大多为液体无反应、入ICU后较晚纳入的特定队列。这些点反映了心血管患者的选定队列，对他们来说液体丢失可能是必要的，如肺脱机失败的患者。利尿剂的指征留给医生，但利尿剂的反应通过临床-生物学充血评分的演变来评估。尽管该评分改编自以往的研究，但它与证明充血评分与临床相关并与预后相关的文献一致。基于此评分，充血患者具有一致的充血临床和生物学体征。由于一些患者在研究期间死亡，我们不能排除竞争风险。大多数患者死于多器官功能衰竭和/或难治性休克，属于对照组。这样的问题可以被认为是治疗的失败，是符合务实的临床方法。我们没有重复多次固定时间点超声心动图测量来纵向评估变化，直到ICU出院。目的是评估利尿治疗早期脉搏门静脉指数的可预测性。总之，我们的研究表明，门脉血流的多普勒研究提供了血流动力学充血和液体超负荷的信息。脉搏门脉指数和静脉肾指数预测ICU患者对利尿剂引起的液体枯竭的适当反应。进一步整合这些指标的研究可能会证实这些观察结果，并阐明这些指标的有用性。

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