高钙尿症

2022-10-08 12:01

高钙尿症可能难以识别和管理。

Leslie SW, Sajjad H. Hypercalciuria. 2022 May 27. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 Jan–. PMID: 28846247.

高钙尿症

高钙尿症通常被认为是钙肾结石最常见的可识别代谢危险因素。它还会导致骨质减少和骨质疏松症。其意义主要归因于这两种临床实体：肾结石和骨吸收。平均而言，高钙钙化结石剂的骨矿物质密度低于既不是结石形成物也不是高钙质的匹配对照组。即使在肾结石患者中，高钙尿症患者的平均骨钙密度测量值也会比常丘脑尿症患者低5%至15%。本活动回顾了高钙尿症的病因和表现，并强调了跨专业团队在其管理中的作用。

目标：

回顾高钙尿症的病因。

总结高钙尿症的治疗。

描述高钙尿症患者的评估。

解释改善跨专业团队成员之间护理协调的方式，以改善受高钙尿症影响的患者的预后。

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介绍

高钙尿症的定义可能有点令人困惑。传统上，它被定义为男性每日尿钙排泄量大于275mg，女性大于250mg。这个定义忽略了浓度、年龄、肾功能和体重的考虑，以及一个明显的问题，即仅仅基于性别的不同正常排泄量是否合理。 [注1]

高钙尿症也可以定义为每日尿排泄超过4mg钙/kg体重。如果孩子超过两岁，这个定义在儿科年龄组中更有用;但在成人中，与较轻的患者相比，它往往允许在较重和肥胖的个体中产生更高的尿钙排泄。一种解决方案是使用24小时尿钙浓度（少于200毫克钙/升尿液是正常的“，但低于125毫克钙/升是最佳的）。 [注2]

另一个临床上有用的定义，特别是在儿科中，是随机或随机尿钙/肌酐比值（小于0.2mg钙/肌酐mg是正常的，而小于0.18mg钙/肌酐mg是最佳的）。它的好处是，它不一定需要每次就诊时收集24小时的尿液，只是为了跟踪高钙尿症。 [注3]

使用哪种定义取决于临床情况和可靠的 24 小时尿液收集数据的可用性。为了获得最佳结果，一种方法是查看所有定义，并集中精力进行治疗，以优化其中最坏的定义。这种“优化”方法较少关注正常情况，而更多地关注钙结石形成患者的最佳水平。这种类型的优化也可用于除高钙尿症以外的其他尿液化学危险因素。 [注1]

幼儿和婴儿往往具有较高的尿钙排泄和较低的尿肌酐水平，因此建议的钙/肌酐比值的正常限值因年龄而异，如下所示： [1] [4]

不超过六个月：小于0.8

6至12个月大：小于0.6

24个月及以上：小于0.2

病因学

大部分被肾小球过滤的血清钙（>60%）在近端肾小管中重吸收。这是通过涉及紧连接蛋白的半细胞通路-2和-12完成的。该过程由水驱动，特别是钠重吸收。大约20%至25%的剩余钙使用类似的机制在Henle厚厚的上升肢体中被重吸收。远端卷曲的小管和收集管利用几种化学途径调节剩余的钙排泄和重吸收。典型的特发性高钙尿症通常是由于这些钙重吸收途径之一的基因突变或修饰。 [注5]

观察高钙尿症的传统方法包括吸收性（增加肠道钙吸收）、肾脏钙泄漏（一种固有的肾脏问题）、吸收性（如甲状旁腺功能亢进症）和肾脏磷酸盐泄漏高钙尿症。并非每个患者都会很好地属于这些类别之一，并且现在可以根据临床反应进行更简单的分类，需要更少的测试。[26]

高钙尿症的其他病因包括乳碱综合征（过量口服钙摄入），结节病，糖皮质激素过量，佩吉特病，副肿瘤综合征，多发性骨髓瘤，累及骨的转移性肿瘤，Addison病和维生素过多症D. [注6]

动物研究表明，在一些受试者中，似乎对维生素D的敏感性增加。这可能是由于这些个体中1，25个维生素D受体的数量增加。这些变化尚未在人类中得到可靠识别;只是在动物研究中。 [注7]

高盐（钠）摄入也被认为是高钙尿症的可能原因。钠负荷增加导致尿中钠排泄增加，从而降低肾小管钙重吸收，导致高钙尿症。虽然高盐摄入量可能是一个促成因素，但它很少是显着高钙尿症的唯一原因。 [注2]

高动物蛋白饮食会产生酸性负荷，导致钙从骨骼中释放，并抑制肾小管钙重吸收，导致高钙尿症。同样，这似乎不是显著高钙尿症的唯一原因。 [注8]

在 2-12 岁的儿童中，钙/柠檬酸盐比值已被发现在临床上是有用的。有人建议将临界值为 0.25，这意味着钙/柠檬酸盐比值>0.25 的患者更容易患结石。 [1] [4] 膀胱输尿管反流也与儿科年龄组的高钙尿症有关。 [注9]

Epidemiology

高钙尿症见于 5%-10% 的成年人群，约 1/3 的钙结石形成者中。高钙尿症患者的近亲往往自身高钙尿症的发生率增加。高达 40% 的高钙尿酸复发性结石形成者一级和二级亲属也会出现高钙尿症。 [注10]

美国每年有3000多万肾结石患者和120万例新的肾结石病例，其中三分之一在测试时表现出高钙尿症。

患有骨质疏松症且无肾结石病史的绝经后女性有 20% 的机会出现高钙尿症。

在儿童中，尿石症的发病率和患病率都在增加，特别是在过去 10 至 15 年中。高钙尿症和低枸橼酸尿症是小儿结石形成者中最常见的代谢问题。儿童中最常见的结石成分是草酸钙和磷酸钙，但在儿童年龄组中，肾结石与肥胖之间没有明显的关联，而在成人结石形成者中存在这种联系。与对照组相比，有明显膀胱输尿管反流的儿童的高钙尿症（和高尿尿症）的发生率似乎也更高。 [1] [4]

病理生理

吸收性高钙尿症是尿钙排泄过多的最常见类型。它存在于约50%的钙结石形成患者中。胃肠道钙吸收增加可提高血清钙水平，同时降低血清维生素 D 和甲状旁腺激素水平。只有约20%的摄入钙被吸收，通常发生在十二指肠。吸收性高钙尿症的维生素 D 依赖性版本可通过其相对较高的血清维生素 D 水平来识别。 [注1]

肾钙渗漏高钙尿症见于约 5%-10% 的高钙尿症结石形成者。它是由肾脏缺陷引起的，无论血清钙水平或膳食钙摄入量如何，都会导致尿液中钙的强制性损失。这通常伴有低钙血症和血清甲状旁腺激素（PTH）水平升高。在这种情况下，钙/肌酐比值往往很高（通常大于0.20），并且与髓质海绵肾有关。 [注1]

从病理生理学的角度来看，肾磷酸盐泄漏高钙尿症可能是最有趣的。肾功能缺陷导致尿磷酸盐排泄过多，从而导致低磷血症。这在肾脏中诱导较高的维生素D活化，从而增加肠道磷酸盐的吸收以纠正血清磷酸盐的低。不幸的是，额外的维生素D也会增加肠道钙的吸收。吸收的额外钙最终在尿液中排泄，导致高钙尿症。这种类型的高钙尿症是维生素D依赖性的，对噻嗪类药物相对无反应。诊断依据血清磷酸盐水平低或低、高钙尿、尿磷酸盐高、血清维生素 D3 水平高且血清钙和 PTH 水平正常。 [1] 虽然据报道它存在于多达20%的高钙尿症患者中，但我们的经验是，它仅在5%或更少的情况下具有临床意义。 [11] [12]

吸收性高钙尿症仅占所有高钙尿症患者的约 3%-5%，并且几乎总是由甲状旁腺功能亢进引起。持续、不适当和过量的血清甲状旁腺激素会导致钙从骨中释放，导致骨质减少和高钙血症。最终，高钙血症克服了减少尿钙排泄的正常甲状旁腺激素作用，结果是高钙尿症（例如，类似于糖尿病患者尿液中的糖溢出）。这就解释了为什么在甲状旁腺功能亢进症患者中，高钙血症引起的高钙尿症比其他高钙血症患者少。 [注1]

妊娠在所有三个三个月期间都会增加高钙尿症，但这似乎不会增加新结石疾病的风险，因为肾结石抑制剂也会增加。

皮质骨比皮质骨更容易受到高钙尿症的影响。有趣的是，在肾结石患者中，骨矿物质密度与高钙尿症呈负相关，但在无肾结石的患者中则不然。 [注13]

在儿童中，复发性腹痛和高钙尿症之间存在明显的联系。最近的一项研究将高钙化小儿肾结石患者与脂质代谢/转运相关蛋白质的尿排泄增加联系起来。这表明脂质代谢异常可能引起或以某种方式与小儿高钙尿症和肾结石有关。 [1] [4]

历史与物理

高钙尿症本身没有特异性临床发现，但在钙肾结石，肾钙质沉着症，高钙血症，甲状旁腺功能亢进症，尿结晶尿和骨质减少/骨质疏松症的情况下应怀疑。即使没有任何可检测到的结石形成，高钙尿也可引起血尿，特别是在儿童中。原因被认为是由微小的钙晶体和局灶性结石引起的局灶性和微观组织损伤引起的，这些结石太小而无法用标准技术进行诊断。24 小时尿生化检测可明确诊断。

评估

高钙尿症的诊断显然首先需要 24 小时尿液采集和钙含量检测。这仍然是所有儿科结石前体、肾结石（孤立肾、肾衰竭、肾移植、输尿管再植、高手术风险等）、复发性结石前体和任何有尿路结石病史的高度动机患者的标准推荐做法。 [注14]

在临床实践中，24 小时尿钙水平为 250 mg 是确定高钙尿症的有用初始阈值。在儿科中，钙/kg 体重比值超过 4 mg、随机钙/肌酐比值大于 0.18 或 24 小时尿钙浓度大于 200 mg/L 可能更有用。在实践中，它通常用于识别给出最异常读数的方法，并尝试“优化”它。 [注1]

斑点尿化学对高钙尿症的敏感性和特异性较差，这就是为什么24小时尿液测试在诊断中如此重要的原因。 [注2]

对于血清钙水平升高或临界升高的所有成年高钙尿症患者，应怀疑甲状旁腺功能亢进。它可以通过检查这些个体的甲状旁腺激素水平来诊断。 [注15]

检查维生素 D 水平可以帮助检测肾脏磷酸盐泄漏（其中维生素 D 升高以及尿液高但血清磷酸盐水平低）。对于对充分的噻嗪类药物治疗无反应的患者，应怀疑高维生素 D 水平和可能的肾脏磷酸盐泄漏高钙尿症。 [注16]

治疗/管理

如果血清钙水平正常（排除甲状旁腺功能亢进），如果过量，应适度饮食中的钙，但不要过度限制，以避免草酸盐吸收增加和骨骼脱矿质。建议饮食中动物蛋白和盐（钠）含量低。然后，可以重复进行24小时尿液测试以确定反应。 [15] 如果高钙尿症持续存在，则可能需要药物治疗（如噻嗪类药物）。如果噻嗪类药物失败，即使在调整剂量和调节钠摄入量（这否定了噻嗪类药物的低钙尿作用）之后，患者也可能患有肾磷酸盐泄漏高钙尿症，通常对噻嗪类药物没有反应。 [2] 在这些情况下，口服正磷酸盐是推荐的治疗方法.

噻嗪类药物可诱导正钙平衡，并将尿钙减少多达 50%。氢氯噻嗪和氯噻酮最常使用，但也可以使用吲达帕胺。氯噻酮和吲达帕胺的优点是它们的半衰期更长，因为氢氯噻嗪需要每天给予两次。噻嗪类药物不会有效，除非膳食盐摄入量有限。每日膳食盐分每减少一克，24小时尿钙预计会减少5.46毫克 [2] [17]。

噻嗪类药物还倾向于降低血清钾，增加尿酸水平，降低尿柠檬酸盐排泄。因此，当这些患者开始噻嗪类药物治疗时，向这些患者添加柠檬酸钾通常是有用的。 [注1]

当噻嗪类药物在合理限制钠的患者中以足够的剂量失败时，可能是由于维生素D依赖性形式的高钙尿症，例如肾脏磷酸盐泄漏。该变体可用正磷酸盐治疗，其通常降低血清维生素 D，或酮康唑可阻断细胞色素 P450 3A4，导致循环维生素 D3 水平降低 30%-40%。 [注1]

正磷酸盐治疗不仅增加血清磷酸盐水平，自然降低维生素D3活化，而且还增加肾脏钙重吸收和尿结石抑制剂，如焦磷酸盐。它们也可以作为胃肠道钙结合剂，以帮助减少吸收。正磷酸盐可减少尿钙排泄高达 50%，必要时可与噻嗪类药物联合使用。然而，它们在噻嗪类药物失败或不能使用以及肾磷酸盐泄漏高钙尿症的情况下最有用。 [18] [2]

阿米洛利是一种保钾利尿剂，不是噻嗪类药物，但当添加到噻嗪类药物中时，可以进一步增加钙的重吸收，并最大限度地减少钾的损失。（阿米洛利通常不推荐与枸橼酸钾一起使用，因为枸橼酸钾可能引起高钾血症。不建议在成石剂中使用氨苯蝶啶，因为它可以形成氨苯蝶啶结石。 [注17]

柠檬酸钾治疗不仅会增加尿柠檬酸水平，还可能增加肾脏钙的重吸收，减少高钙尿症。 [注19]

在儿童中，高钙尿症的治疗主要是饮食，至少在最初阶段是这样。钙的摄入量不应受到限制，除非超过通常的推荐量。应避免补充维生素D，饮食中动物蛋白的摄入量应限制在通常推荐的范围内。在诉诸噻嗪类药物之前，仅尝试三到六个月的饮食措施是合理的。 [4] ] [19]

Differential Diagnosis

Acute renal colic

Hypervitaminosis D

低磷血症

骨质疏松

肾盂肾炎

佝偻病

结节病

尿酸结石

尿路感染

尿石病

珍珠和其他问题

特发性高钙尿症的治疗摘要首先尝试饮食调整，例如避免过量的膳食钙摄入量和降低膳食动物蛋白和盐。 [1] 如果这不成功，启动噻嗪类药物治疗并保持低盐饮食.如果这也无效，请开始正磷酸盐治疗。其他可以帮助控制高钙尿症的药物包括阿米洛利和柠檬酸钾。 [注1]

牙签病

牙本质病是一种罕见的 X 连锁遗传性疾病，主要累及近端肾小管，从儿童期开始导致高钙尿和蛋白尿。它可能从那里进展，导致骨软化症，身材矮小，肾钙质沉着症，肾结石，低磷血症，最终导致肾功能衰竭。高达80%的受累男性将在50岁时发展为终末期肾功能衰竭。维生素D水平（1，25（OH）2维生素D）升高或在正常高范围内，而甲状旁腺激素水平低。已知只有大约250个家庭携带这种疾病，因此发病率相当低。 [注20]

治疗基于控制高钙尿和保留肾功能。虽然这可以用噻嗪类利尿剂完成，但高钙尿症几乎总是对饮食治疗有反应。血管紧张素转换酶抑制剂和柠檬酸盐补充剂用于患有这种疾病的儿童，以帮助保持肾功能，但其有效性尚不清楚。 [注20]

提高医疗团队成果

高钙尿症可能难以识别和管理。诊断通常从初级保健、执业护士、肾脏病学或泌尿科开始。确定高钙尿症的类型及其最佳治疗可能需要一些时间。治疗患者的卫生保健团队的所有成员都应保持高度怀疑。结果取决于病因。对于良性病因，结局非常好，但如果病因是恶性肿瘤，则结局会受到保护。由经过专业培训的泌尿科护士和临床人员组成的跨专业团队将提供最佳结果。