肾结石形成的病理生理学

肾结石

    肾结石是不同矿物盐与上尿路中形成的有机基质混合的结块。当结石从肾脏移动到输尿管时，它可能出现肾绞痛症状，并可能导致尿路梗阻和/或感染。事实上，肾结石的急性通过是去急诊室的主要原因之一。在过去的四十年中，美国（和几个发达国家）肾结石的终生患病率增加了一倍多，约11%的男性和7%的女性受到影响。除非结石形成的潜在病因得到充分解决，否则肾结石在初次就诊后 10 年可以约 50% 的速度复发。肾结石形成者的评估需要广泛的病史（以确定导致结石形成的环境、代谢和/或遗传因素），影像学检查以评估和跟踪结石负荷，以及实验室检查（血清和尿液化学成分、结石成分分析）以指导生活方式和药物治疗。大多数肾结石由钙（草酸钙和/或磷酸钙）组成，无论是纯的还是与尿酸联合使用。草酸钙结石可由高钙尿症、高草酸尿症、高尿酸尿症、低枸橼酸尿症和/或尿量过低引起。磷酸钙结石见于高钙尿症、低枸桦酸尿症、尿 pH 值升高和/或尿量低的患者。除了生活方式的改变（增加液体摄入量，减少盐摄入量，适度摄入钙和动物蛋白），针对潜在代谢异常的药物治疗（噻嗪类药物治疗高钙尿症，柠檬酸钾治疗低枸橼酸尿症，黄嘌呤氧化酶抑制剂治疗高尿酸尿症）可以显着降低钙结石复发率。纯尿酸结石占所有结石的 8-10%，但在患有 2 型糖尿病和/或代谢综合征的结石形成者中，其患病率明显更高。尿酸结石主要由尿液过酸性引起，使用枸橼酸钾等药物对尿液碱化可溶解尿酸结石，预防复发性尿酸肾结石。胱氨酸结石是由编码肾小管转运蛋白的基因失活突变引起的，这些转运蛋白重吸收氨基酸半胱氨酸（通常存在于儿童期）是高度复发的，需要通过特定的药物治疗积极控制胱氨酸尿症。感染（鸟粪石）结石通常表现为鹿角，需要仔细手术切除所有结石材料。有关内分泌学所有相关领域的完整报道，请访问我们的在线免费网络文本，WWW.ENDOTEXT.ORG。

概述

   尿路结石病是一种常见的临床疾病，在美国，每 11 人中就有 1 人患有尿路结石，并且发病率正在上升。它通常在结石从肾脏传到输尿管后出现肾绞痛症状。肾结石形成的病理生理学是多种多样的，包括遗传和环境因素的组合。事实上，肾结石的形成不应被视为一种诊断，而应被视为潜在异常的症状。评估具有详细病史的肾结石形成者，以及适当的实验室和影像学检查有助于确定结石形成的危险因素，并为建立降低结石复发风险的治疗提供了机会。本章回顾肾结石疾病的流行病学，讨论最常见结石类型的病理生理学，并详细介绍了肾结石患者的评估和管理。

流行病学和自然史

流行病学

肾结石是发达国家和发展中国家遇到的常见临床疾病。在过去的40年中，其在美国的患病率增加了一倍多，从1976-1980年的3.8%增加到1988-1994年的5.2%，再到2007-2010年的8.8%（1，2）。其他发达国家也报告了肾结石患病率的类似增加（3）。导致患病率上升的因素包括饮食和液体摄入量的变化，更多地使用容易形成结石的药物和程序，结石病与肥胖和2型糖尿病的猖獗流行，气候变化以及腹部成像的使用增加（2）。在美国，结石病折磨高加索人的频率高于西班牙裔人（比值比：0.60对高加索人）和非裔美国人（比值比：0.37对高加索人）（2）。它在男性中也比女性更普遍，尽管最近的报告表明这种性别差距有所缩小，近年来结石发病率增加最大的是年轻女性（4）。据报道，肾结石患病率的地理差异也很明显，美国东南部（“石带”）的结石病患病率比西北部高出20-50%，这主要是由于暴露于温度，湿度和阳光的差异（5）。最近的预测表明，作为全球变暖的意外结果，今天的美国“石带”可能向北扩张（6）。2000年，治疗尿石症患者的累计总费用估计为21亿美元（7）。预计到2030年，肥胖和糖尿病患病率的上升以及人口增长将导致尿石症成本的急剧增加12.4亿美元/年（8）。

自然史

复发

在 1984 年至 2003 年间，在明尼苏达州奥姆斯特德县所有出现肾结石事件的确诊病例中，详细研究了结石疾病的自然史，并跟踪结石复发至 2012 年 （9）。对于第一次发作，48%的患者在确认后自发通过结石，33%的患者需要手术切除结石，8%的患者可能自发通过结石（未经确认），12%的患者没有传代记录（9）。该队列随访的中位数为11.2年，复发率分别为2年、5年、10年和15年11年、20年、31年和39%。每 100 人年结石复发率为第一次结石发作后 3.4 次，第二次发作后 7.1 次，第三次发作后 12.1 次，第四次或更高发作后 17.6 次（10）。结石复发的独立危险因素包括年龄较小;男性;更高的体重指数;结石家族史;怀孕;刷石、鸟粪石或尿酸结石病史;成像上的肾结石数量;和成像上最大的肾结石的直径（10）。这些研究导致了肾结石复发（ROKS）工具的发展和完善，通过使用肾结石患者现成的临床特征来预测症状复发的风险（9，10）。

潜在并发症

尿路感染

尿路感染 （UTI） 和肾结石之间存在双向关系，因为慢性 UTI 会导致鸟粪石结石的形成，而结石疾病会增加 UTI 的风险。鸟粪石通常发生在感染尿素分解微生物的患者中，其发病机制和治疗将在后面的章节中更详细地描述。革兰氏阴性杆菌是尿石症患者 UTI 中最常见的病原体。肾结石患者中UTI的独立危险因素包括女性，年龄较大，存在梗阻和肾结石数量较多（11）。低液体摄入是 UTI 和肾结石的可逆危险因素 （12）。传染性结石（13）和非传染性结石（14）可以在内部藏匿细菌，使细菌对抗菌治疗具有抗药性。在复发性 UTI 患者中，在近 90% 的病例中，去除非鸟粪石非梗阻性结石可消除进一步的 UTI 复发（15）。

慢性肾脏病和终末期肾病

肾结石患者肾功能丧失可能作为结石卡在输尿管中的梗阻并发症、切除结石的泌尿外科手术的并发症或某些结石的病理生理学紊乱而发生。由尿酸性肾结石、胱氨酸尿症、肾小管性酸中毒 （RTA） 或慢性感染引起的鹿角结石是公认的肾功能下降原因。结石形成者发生慢性肾脏病的其他危险因素包括孤立性肾脏、回肠导管、神经源性膀胱和肾盂积水的发展（16）。在奥姆斯特德县队列中，复发性症状肾结石患者的终末期肾病发病率是一般非结石形成人群的两倍，即使调整了基线高血压，糖尿病，血脂异常，痛风，肥胖和慢性肾脏病（17）。尽管如此，肾结石疾病导致ESRD的绝对风险仍然很低。

妊娠期结石病

妊娠相关的机械和生理变化改变了肾结石形成的危险因素，妊娠期急性肾结石的管理明显比非妊娠女性复杂得多，至少部分是由于影像学限制和治疗限制（18）。在一项观察性研究中，妊娠期结石与复发性流产、轻度子痫前期、慢性高血压、妊娠期糖尿病和剖宫产有关（19）。尿路感染和肾盂肾炎以及输尿管梗阻的体征（包括输尿管积水和肾盂积水）很常见，而胎膜过早破裂和早产并不常见。新生儿还受到围产期并发症的影响，包括低出生体重，较低的Apgar评分和围产期死亡率。妊娠期大多数结石是磷酸钙，草酸钙数量较少，而非孕妇的草酸钙结石最常见（20）。

与其他条件的关联

传统上，肾结石被认为是由不良饮食和电解质异常肾脏处理引起的疾病，并发症仅限于肾脏和尿路。然而，最近的研究表明，肾结石实际上可能是一种系统性疾病，与严重疾病相关，包括骨质疏松症和更大的骨折风险（21），代谢综合征特征包括糖尿病，高血压和血脂异常（22），以及心血管疾病的发病率较高（23）。

临床表现

症状和体征

肾绞痛的典型发作突然发作，在 15 至 45 分钟内出现波动和加重。然后疼痛变得稳定和难以忍受，并且经常伴有恶心和呕吐。当结石沿着输尿管向膀胱移动时，胁腹痛向下向腹股沟改变。当结石停留在输尿管造界处时，会出现尿频和排尿困难。当结石进入膀胱或从导管系统进入输尿管时，疼痛可能会消失。血尿，通常为显微镜下，但偶尔为明显，常伴有结石排出。仅出血并不能预示更严重的结局。疼痛、出血和快速清除（通常称为“通过砾石”）的发作是排出大量草酸钙、尿酸或胱氨酸晶体的结果。肾结石的“非典型”表现包括钝痛、胃肠道症状（如腹泻）、孤立性镜下血尿、无症状性尿路梗阻伴肾功能不全、复发性尿路梗阻或腹部影像学偶然发现。

通过的可能性

新结石的大小、数量和代谢成分对自然病程和并发症发生率有强烈影响。就诊时输尿管中较小的结石尺寸和更远端的位置预示着自发性结石排出的可能性更大。此外，临床表现可以部分按代谢类型分类（表1）。草酸钙、磷酸钙、尿酸和胱氨酸结石可发生自发性结石排出。鸟粪石或其他成分（胱氨酸，尿酸）的鹿角结石很少会自发通过。

评估

历史

肾结石的评估始于详细的病史，重点是与肾结石高风险相关的疾病（例如原发性甲状旁腺功能亢进、胃肠道疾病或手术、尿路频繁感染、痛风、代谢综合征等）、提示肾结石遗传原因的家族史（例如胱氨酸尿、特发性高钙尿症、发病时年轻等）、饮食史（例如 摄入液体、盐、蛋白质、乳制品、富含草酸盐的食物（表2）（24）等）、与肾结石风险增加相关的药物（如托吡酯、唑尼沙胺、过量维生素C等）（25、26）和直接沉淀和形成结石的药物（如茚地那韦、氨苯蝶呤等）（表3).该病史可为肾结石的生化评估和管理提供指导。

表 2.食物的草酸盐含量 （24)

食品类

草酸盐含量高

草酸盐含量低

表 3.与肾结石相关的药物（25，26)

与结石风险增加相关的药物

沉淀并形成结石的药物

实验室测试

生化评估的程度取决于结石复发的风险和患者的兴趣。对于首次结石形成者，应进行基本评估，包括尿液分析、尿培养和基本代谢检查。对于高风险结石剂（表4）和感兴趣的首次结石剂，需要进行全面评估（表5），其中包括24小时尿结石风险状况（27-29）。

血

肾结石形成剂的推荐血液检查包括评估肾功能、血清电解质（包括钾、钙、磷和镁）和血清尿酸。对于疑似原发性甲状旁腺功能亢进的患者，可能需要评估血清 PTH。

表 4.高风险结石患者 

表 5.高风险结石患者感兴趣的首次结石患者的生化评价 

尿

应根据患者的典型随机饮食采集初始 24 小时尿液样本。是否应收集一两次 24 小时尿液是有争议的 （30-34）。至少需要一个集合，但最好有两个集合 （27-29）。重要的是要向患者提供详细说明，以确保尿液样本的充分收集和适当储存。患者在第一次晨尿后开始收集尿液，并在第二天早上排尿后结束收集。尿液样本的储存根据尿液收集试剂盒的说明而有所不同。尿液样本应送往可靠的实验室进行 24 小时尿石风险分析。应在饮食改变后8-16周或开始药物治疗以监测对治疗的反应并允许根据需要调整剂量时重复24小时尿结石风险分析（28）。一旦达到治疗目标，每年重复24小时尿结石风险分析（28）。

24 小时尿石风险状况通常提供 24 小时尿量、肌酐、pH 值、钙、柠檬酸盐、草酸盐、尿酸、钠、钾、镁、硫酸盐、磷酸盐、铵和胱氨酸（如有要求）的信息。此外，还报告了草酸钙、磷酸钙和尿酸的相对过饱和度。计算相对过饱和度考虑了多种因素，包括与结晶相关的促运动剂和抑制剂（35）。较高的相对过饱和度与较高的结石成型者的可能性相关，并与结石成分相关（36，37）。

结石分析

了解结石成分可能有助于指导泌尿外科手术的适当选择，评估潜在的潜在代谢异常，以及预防结石复发的医疗干预（27-29，38，39）。目前的指南建议在可行的情况下对所有首次成石者进行结石分析（27-29）。结石组合物可随时间在同一个体中发生变化（40， 41），不和谐结石组合物也可在同一个体中与双侧肾结石共存（42，43）。因此，在药物治疗下复发，泌尿外科干预后早期复发和长时间无结石期后晚期复发时，应进行重复结石分析（28）。

多种分析技术可用于宝石分析。目前首选的方法是X射线衍射和傅里叶变换红外光谱（44）。X射线衍射使用单色X射线来创建石头晶体结构的独特衍射图（45）。傅里叶变换红外光谱利用红外辐射来创造石材分子结构的独特能量吸收带模式（45）。然后可以将这些图案与参考数据库进行匹配，以确定宝石成分。X射线衍射和傅里叶变换红外光谱在识别纯宝石方面都非常准确;然而，大多数肾结石在临床实践是混合结石（44，45）。这两种方法在鉴定某些混合石组合物方面都有局限性。X射线衍射无法识别非晶体结构，因此在检测混合结石中的磷灰石成分时容易出现高误差率，而混合石大多是假无定形的（44）。它也既耗时又昂贵，限制了其在临床实践中的广泛使用（45）.。傅里叶变换红外光谱学快速且成本较低，但它不能可靠地检测某些混合结石中的少量组分（例如乳黄石/尿酸结石中的乳黄石（水合草酸钙）和鸟粪石/磷灰石中的鸟粪石）（44-47）。通过傅里叶变换红外光谱分析石材的准确性取决于参考数据库的质量和训练有素的人员（46，47）。虽然纯宝石被可靠地识别，但在商业实验室中报告混合石头的成分存在可变性，在解释石头分析结果时需要牢记。

成像

多种影像学检查可用于评估肾结石患者的结石数量、大小和位置（表 6）。无造影剂的腹部计算机断层扫描 （CT） 是疑似结石疾病的初始影像学检查选择，因为它具有高敏感性和特异性，以及其广泛的可用性和扫描时间的快速性。使用CT扫描的一个缺点是暴露于电离辐射，这可能会增加长期癌症风险。较低的辐射剂量在大多数患者的肾结石诊断中是有效的，导致最近更多地采用“低剂量”和“超低剂量”CT扫描方案来评估结石病（49，50）。在急诊科（ED）疑似肾结石患者中使用超声检查作为初始检查可以减少累积辐射暴露，而不会显着增加随后的严重不良事件，疼痛评分，再次访问ED或住院治疗（51）。腹部 X 线检查 （KUB） 可用作 CT 扫描和超声检查的替代方法，用于结石负荷的随访，但这种方式可漏诊可透射线的结石，例如尿酸结石。磁共振成像能够识别肾结石，但成本和有限的可用性使其成为肾结石的一种不那么有吸引力的成像方式。

表 6.不同影像学检查方式在肾结石评估中的比较

可用性

成本

电离辐射

其他优势

其他缺点

外科手术管理

尿路感染情况下的梗阻性结石是泌尿外科急症，需要用输尿管支架或肾造瘘管紧急减压（28，38）。患者应进行尿液和血培养（如果适用），并开始静脉注射广谱抗生素，直到获得培养结果。这些患者通常需要在重症监护病房进行液体复苏和监测。确定性结石治疗被推迟到感染消退。

对于尿路结石不超过 10mm 的患者，如果无尿路感染体征或症状，肾功能处于基线，且疼痛得到良好控制，可进行传代试验。输尿管结石通过的可能性受结石大小和位置的影响，较小、更远端的结石具有最高的通过几率（52）。此外，较小的石头往往比较大的石头通过得更快（53）。对于那些尝试自发性通过的患者，在无并发症的情况下（即在没有感染，无法控制的疼痛，阻塞，肾功能不全或与自发性结石排出可能性低的肾脏解剖结构相关的情况下），可以提供4-6周的药物排泄治疗试验，并给予疼痛控制和α阻滞剂4-6周（28，38，54-56).非甾体抗炎药（NSAIDs）包括静脉注射酮咯酸是控制疼痛的首选治疗方法。（57）阿片类药物用作非甾体抗炎药难治性疼痛的抢救治疗。（58）在急诊室环境中，如果没有禁忌症，静脉注射利多卡因是一种有用的非阿片类药物选择，用于通过密切心脏监测来控制疼痛。（59， 60）α 受体阻滞剂抑制下输尿管的基础张力，降低蠕动频率和振幅，降低输尿管内压并增加液体输送，因此它们被认为可用于结石排出。（61）然而，α阻滞剂作为药物排斥治疗的有效性仍然存在争议。最近的一项 meta 分析显示，与不使用α阻滞剂的标准治疗相比，使用α阻滞剂可增加结石清除率和缩短结石排出时间，且几乎没有重大不良事件，但证据质量较低。（62）α阻滞剂的获益主要见于6~10mm大小输尿管结石患者。在5mm或更小的结石中几乎没有发现任何效果，因为即使没有药物排出治疗，这些结石也经常自发通过。（62）α阻滞剂的潜在副作用包括男性直立性低血压、头晕、心动过速、心悸、头痛和射精异常。在大型临床试验中，除了男性射精功能障碍外，这些药物在接受α阻滞剂治疗的个体中并不比安慰剂更常见。（62， 63)

对于大于 10mm 的结石、小于 10mm 且经药物排出治疗无法通过的结石，以及在输尿管盆腔交界处、肾盂或肾盏处引起梗阻的结石，应转诊至泌尿外科，尤其是有症状的患者和潜在并发症高风险患者。对于高危结石形成者，也应考虑转诊至泌尿科（表 4）。结石治疗的手术干预取决于症状、结石成分、大小和位置（表7）（28、38、64）。

表 7.肾结石的外科管理 （28， 38， 64)

石头

手术

• #

• 尿路：输尿管镜检查;

• †

• PCNL：经皮肾镜取石术

• *

• SWL：冲击波碎石术。草酸钙一水合物，刷石和胱氨酸结石坚硬且耐SWL碎裂，因此考虑了去除结石的替代方法（28）。与URS相比，SWL的并发症发生率和发病率较低，但单次手术的无结石率较低。

医疗管理

所有肾结石患者的一般措施

一些危险因素（例如低尿量、低枸橼酸尿、高钠摄入量和高动物蛋白摄入量）在不同类型的结石中共享。针对这些危险因素的一般饮食措施（总结在表8中）可以推荐用于预防结石。当结石分析和/或 24 小时尿结石风险简介不可用时，这些方法尤其有用。24小时尿液收集的结果（表9）可以进一步完善这些建议。

尿量少是肾结石的危险因素。高尿量导致岩石成分的尿液稀释和草酸钙，磷酸钙和尿酸的结晶减少（65，66）。一些前瞻性研究表明，高液体摄入量的高尿量与减少结石和复发性结石有关（67-69）。建议每天摄入2.5至3升液体或达到每天至少2-2.5升的尿量（27-29）。关于除水以外的液体类型，橙汁，柠檬水，咖啡（含咖啡因和不含咖啡因），茶和酒精与降低结石形成的风险有关，尽管有一些有争议的结果（5，68，70-72）。可乐和葡萄柚汁与结石形成的风险增加有关（70）。

高膳食钠摄入量与肾结石的风险增加有关，可能通过引起尿钙增加和尿柠檬酸盐减少（28，66，73，74）。膳食钠摄入量每增加100毫摩尔/天，非结石形成成人的尿钙平均增加40mg /天，高钙化结石形成者尿钙增加80mg /天（66，74-76）。低钠饮食减少尿钙和复发性结石在高钙结石形成者（76，77）。因此，建议结石剂将其膳食钠摄入量限制在2300毫克/天（或100毫摩尔/天）以下，相当于5.9克盐（氯化钠）（27-29）。

高膳食动物蛋白摄入量（肉类，鱼类和家禽）是肾结石的一般危险因素（69，78）。它与尿钙，尿酸，磷酸盐和尿柠檬酸盐和pH值降低有关（79）。平均而言，尿钙增加1毫克/天，每增加1克/天的膳食动物蛋白摄入量（80，81）。在一项针对复发性草酸钙结石剂的随机临床试验中，与高钙化结石剂中的低钙饮食（400mg/天）相比，动物蛋白（52 g/天）和钠（50 mmol/天）有限，但钙含量正常（1，200 mg/天）的饮食在5年内将结石复发率降低了约50%（77）。建议将膳食动物蛋白摄入量限制在每天0.8至1.0g / kg重量（28，82）。

尿钙排泄增加与膳食钙摄入量增加，这可能在高吸收特发性高钙尿症的个体中更明显（66，83）。然而，限制钙的饮食尚未被证明可以预防肾结石。相反，几项研究表明，较低的膳食钙摄入量与更高的发生和复发性结石的风险有关，而不是较高的膳食钙摄入量在男性和女性（69，73，77，84）。限制钙饮食增加草酸盐和尿草酸盐的肠道吸收，这增加了草酸钙的过饱和度（85，86）。此外，低钙饮食可能导致负钙平衡和骨质流失。因此，建议将1，000-1，200mg /天的正常钙饮食作为预防结石的饮食措施（27-29）。钙的膳食来源是首选。然而，如果需要补充钙，最好分次服用，以减少草酸盐的肠道吸收（27-29）。

富含水果和蔬菜的饮食与肾结石的发生风险降低有关（87），目前关于肾结石医学管理的指南也建议富含水果和蔬菜的饮食以预防结石复发（27-29）。在正常个体中，消除膳食水果和蔬菜会降低尿钾，镁，柠檬酸盐和草酸盐，并增加尿钙，铵和草酸钙和磷酸钙的相对过饱和度（88）。在低柠檬酸结石剂中，饮食中引入水果和蔬菜会增加尿钾，镁，柠檬酸盐，体积和pH值，并降低草酸钙和尿酸的相对过饱和度（88）。

表 8.所有结石剂的一般膳食措施（27-29)

饮食措施

有针对性的危险因素

表 9.24小时尿石风险简介解读

尿液参数

参考范围

结石类型的危险因素

解释

钙结石

大约80%的肾结石是钙结石（草酸钙和/或磷酸钙）（44）。结石形成的起始事件是有争议的（90-94），但有三种拟议的结石形成途径：1）兰德尔斑块（肾乳头处的间质磷酸钙沉积物）生长并侵蚀尿路上皮，并成为相对于草酸钙过饱和的尿液中晶体生长的病灶;2）由固定颗粒机制形成的兰德尔塞，其中晶体病灶附着在收集管的顶端上皮上，并允许尿液中的晶体相对于结石的成分过饱和生长;3）兰德尔塞由自由粒子机制形成，其中晶体在过饱和环境中通过肾单位内腔的均匀成核形成（92）。Randall斑块是特发性草酸钙结石形成者和原发性甲状旁腺功能亢进患者的突出特征;虽然也观察到堵塞（93，94）。由固定颗粒机制形成的兰德尔塞剂见于刷石成型剂以及 dRTA 和原发性甲状旁腺功能亢进患者。由游离颗粒机制形成的兰德尔栓塞见于胱氨酸尿酸结石形成者和肠旁路患者。

钙结石可以是特发性的或与全身性疾病相关（见表10）。特发性钙结石形成者可能表现出草酸钙和磷酸钙结石的各种尿液危险因素（表11）。

表 10.与钙结石相关的全身性疾病

表 11.钙结石的危险因素 （89)

草酸钙结石的危险因素

磷酸钙结石的危险因素

发病机制和危险因素

高钙尿症

高钙尿症是钙结石最常见的危险因素，见于30-60%的钙结石形成物中（96）。高钙尿症通常定义为男性 24 小时尿钙大于 300 mg/天，女性大于 250 mg/天，性别大于 4 mg/kg 体重/天，或尿钙> 140 mg 钙/克肌酐/天 （75）。虽然提供了阈值来定义高钙尿症，但没有阈值可以预测结石发病率或复发的风险。相反，结石发生和复发的风险随着尿钙排泄的增加而逐渐增加（97）。

环境（饮食、补充剂和药物）和代谢紊乱可导致高钙尿症。确定高钙尿症病因的一种方法是将其分为三大类：高钙血症性高钙尿症、正球菌血症性高钙尿症和低钙血症性高钙尿症（表 12）。

表 12.高钙尿症的原因

特发性高钙尿症

特发性高钙尿症见于高达50%的特发性钙结石形成物（98）。它似乎是家族性的，这表明遗传基础（99）。它呈现可变遗传模式，并且在大多数结石形成物中可能是多基因的，并且描述了一些候选基因的碱基变化，包括CaSR，VDR，TRPV5，TRPV6，CLCN5，ADCY10和CLDN14（75，96）。特发性高钙尿症的病理生理学涉及肠道钙吸收增加，肾脏钙泄漏和骨吸收增加，特别是当受到限制性钙饮食的挑战时（75，96）。

肠道钙吸收过多是特发性高钙尿症最常见的异常（100）。它可以是1，25（哦）2D 依赖或独立。在1，25（OH）患者中2D依赖性吸收性高钙尿症，一般有1，25（OH）的产生增加2与正常个体相比，D（101），尽管一些CYP24A1突变的患者表现出减少1，25（OH）2D 分解代谢。导致增加1，25（OH）的确切机制2D产量仍不清楚。有人建议，肾小管磷酸盐处理可能起作用;然而，其他人发现监管机构为1，25（OH）2特发性高钙尿酸结石剂的D产生（PTH、血清磷和肾小管对磷酸盐的重吸收）与非结石成石剂相当（102-105）。在1，25（OH）患者中2D-非依赖性吸收性高钙尿症，尽管正常为1，25（OH），但肠道对钙的吸收仍然升高2D 级。同样，机制尚不清楚。动物研究表明，遗传性高钙尿大鼠（106，107）的肠道中维生素D受体（VDR）的丰度和半衰期增加。 在具有特发性高钙尿症的男性草酸钙结石形成物中，与非结石形成者相比，发现单核细胞中的VDR水平升高（108）。两者都表明，组织VDR增加可能导致正常1，25（OH）个体的吸收性高钙尿症2D 级。

特发性高钙尿酸结石形成剂也表现出异常的肾脏钙处理，餐后肾脏钙重吸收低于正常个体，过滤负荷没有差异（109）。有证据表明近端肾小管和远端肾单位肾钙重吸收缺陷 （110-112）。肾钙重吸收减少不能用钠排泄和PTH水平来解释（109）。肾脏钙重吸收减少的潜在机制仍有待阐明。

发现高钙化石剂具有比非结石成型者更低的骨矿物质密度（BMD），即使在吸收性高钙尿症（21，113）中也是如此。降低的BMD在小梁骨比皮质骨（更明显21，113）。在一项基于人群的回顾性队列研究（114）中，肾结石与男性和女性椎骨骨折风险增加有关，并且在NHANES III的横断面研究中与男性流行椎骨和手腕骨折的风险增加有关（115）。既往骨组织形态学研究表明，空腹高钙尿症的骨吸收增加，吸收性高钙尿症的骨形成减少（113）。特发性高钙尿症骨质流失的病理生理学尚不清楚。然而，有几个危险因素与该人群的骨质流失有关。限制钙饮食有时被患者或医生用来减少尿钙可能产生负钙平衡导致骨吸收和骨质流失增加而不降低肾结石的风险77，116，117）。高膳食盐和蛋白质摄入量增加尿钙排泄和产生微妙的代谢性酸中毒，这两者都可能导致骨质流失（21，75，113，118）。炎症细胞因子如IL1，IL6，TNF-α和GM-CSF与高钙尿症和骨吸收增加的骨质流失有关（113）.还发现特发性高钙尿酸结石剂具有 RANKL 骨表达增加和 TGF-β表达降低，这分别可能是骨吸收增加和骨形成和矿化的介质（119）。高 1，25（俄亥俄州）2在特发性高钙尿症中发现的D和/或VDR表达增加也可能增加骨吸收并减少骨形成（21）。

低枸橼酸尿

尿柠檬酸盐是钙结石形成的内源性抑制剂。它形成比草酸钙和磷酸钙（89，96）更可溶的柠檬酸钙复合物。它降低尿过饱和度相对于草酸钙和磷酸钙（89，96）。低枸橼酸尿症通常被定义为尿柠檬酸盐小于320mg /天，是一个描述良好的可逆危险因素，存在于20-60%的钙结石形成物（89，96）。细胞外和细胞内 pH 值会影响肾枸橼酸盐排泄。全身性酸中毒增加尿柠檬酸盐重吸收并导致枸橼酸尿（120）。细胞内酸中毒通过TCA循环增加细胞内细胞质基质和线粒体中的细胞内柠檬酸盐代谢（120）。因此，低枸杞酸尿主要发生在细胞外或细胞内酸中毒的条件下（89）。表13总结了枸橼酸尿症的常见原因（89，96，120）。

表 13.

枸橼酸低尿症的原因（89，96，120)

高草酸尿症

高尿草酸盐增加相对于草酸钙的尿过饱和度（96）。高草酸尿症通常被定义为尿草酸盐大于45毫克/天（0.5毫摩尔/天）（89）。在8-50%的钙结石形成物中遇到它（121）。高草酸尿症的病因可分为三类：1）由于先天性代谢错误导致内源性草酸盐产生增加，2）富含草酸盐或其前体的食物摄入量增加（表2）或草酸盐的肠道生物利用度增加，以及3）肠道草酸盐吸收增加（89，121）。表 14 总结了高草酸尿症的病因。

原发性高草酸尿症 （PH） 是一组罕见的常染色体隐性遗传病，涉及草酸盐分泌过多，导致尿草酸盐排泄显著增加。有三种遗传形式：PH1由于AGXT突变（编码吡哆醛-5'-磷酸依赖性肝过氧化物异构体丙氨酸 - 乙醛酸氨基转移酶，AGT），PH2由于GRHPR突变（编码乙醛酸还原酶和羟基丙酮酸还原酶，GRHPR）和PH3由于HOGA1突变（编码肝脏线粒体4-羟基-2-氧代戊二酸醛缩酶，HOGA）（122，123).PH1 中 AGT 的缺乏导致乙醛酸盐向甘氨酸的转化率降低。积累的乙醛酸盐又通过乳酸脱氢酶（LDH）转化为草酸盐，导致草酸盐的产生增加（123）。PH2中GRHPR的缺乏导致乙醛酸盐和羟基丙酮酸分别转化为乙醇酸酯和D-甘油酸盐的转化率降低。积累的乙醛酸盐和羟基丙酮酸盐分别通过LDH（123）转化为草酸盐和L-甘油酸盐。PH3中HOGA1的突变导致HOGA的酶活性降低，HOGA将4-羟基-2-氧代戊二酸（HOG）转化为丙酮酸盐和乙醛酸盐。这导致HOG的积累，其抑制线粒体GRHPR（PH2中缺乏的酶）活性，从而增加草酸盐的产生（122，124）。如果尿草酸盐大于 90 mg/天 （1 mmol/天）， 应怀疑原发性高草酸尿症 （125）。测量其他尿代谢物（包括乙醛酸盐和 L-甘油酸盐）可能有帮助，但需要基因检测来明确诊断原发性高草酸尿症 （123）。

膳食草酸盐估计在50和1，000毫克/天之间（121）。草酸盐主要在小肠中吸收，在结肠中吸收的程度较小（121）。草酸盐的肠道吸收在10%至72%之间变化（121）。在正常的钙饮食（1，000毫克/天的钙）中，尿草酸盐增加2.7毫克/天，膳食草酸盐每增加100毫克/天，在50毫克至750毫克/天之间（126）。表2提供了富含草酸盐的食物和一些草酸盐含量低的替代选择的列表（24）。尽管在可用的在线资源中，食物中报告的草酸盐含量存在相当大的差异，但最简单的策略是避免食用草酸盐含量高的食物（127）。即使对于草酸盐含量低至中等的食物，也应注意份量大小。过量摄入超过1，000毫克/天的维生素C与尿草酸盐增加有关，因为维生素C在体内被代谢成草酸盐（128，129）。

限制钙饮食增加肠道草酸盐的可用性吸收并导致尿草酸盐增加（85，86）。慢性腹泻，胰腺功能不全，炎症性肠病或小肠切除术的患者可能有胆汁酸和/或脂肪酸的吸收不良，这些硼酸和/或脂肪酸可与肠腔钙复合，导致草酸盐的生物利用度增加，可被吸收并随后在尿液中排泄（89，96）。这也被称为肠高草酸尿症。腔草酸盐的生物利用度增加也可能是由于草酸草杆菌的定植减少引起的，草酸草杆菌是一种革兰氏阴性专性厌氧菌，利用草酸盐作为唯一的能量来源。O. formigenes还增加内源性草酸盐从血浆到肠腔的分泌，导致尿草酸盐减少（126）。O. formigenes定植与肠道草酸盐吸收的生物利用度降低，尿草酸盐减少和草酸钙结石风险降低有关（130，131）。与非使用者相比，在过去5年内使用某些甲环内甲环素、四环素类、氯霉素、利福平和甲硝唑敏感的抗生素（132）与非使用者相比，定植减少（132），并且与结石病发病率较高分别相关（133).此外，接受频繁抗生素疗程的囊性纤维化或炎症性肠病患者被发现具有较低的前半乳杆菌定植患病率，这可能有助于其较高的草酸盐排泄和增加肾结石形成（134，135）。

表 14.

高草酸尿症的原因

尿液酸碱度升高

尿液 pH 值高于 6.7 是磷酸钙结石的危险因素。磷酸一氢盐（HPO42-） 约为 6.7。在 pH 值高于 pKa 时，HPO4 的丰度增加2-与二价阳离子钙（Ca2+） 形成刷状物 （钙高分子筛）4.2小时2O）并最终变成羟基磷灰石[钙10（邮政信）4)6（哦）2] (表15总结了高尿pH值的潜在原因。

表 15.

高尿pH值的原因（89，96)

高尿酸症

高尿酸尿症被定义为男性尿尿酸大于800mg /天，女性大于750mg /天（136）。它存在于40%的钙结石形成物中，并且与草酸钙结石的风险增加有关（96）。高尿酸尿症促进草酸钙结晶有三种主要机制：1）通过异质成核（137，138）尿酸钙晶体上的草酸钙沉淀（137，138），2）通过胶体尿酸盐颗粒去除草酸钙结晶抑制剂（139），3）增加尿酸盐浓度会降低草酸钙的溶解度，并通过盐析导致草酸钙从溶液中沉淀 机制 （140）.。高尿酸尿症通常是由嘌呤摄入量增加，尿酸产生增加或主要由获得性疾病引起的尿排泄增加引起的，尽管也描述了高尿酸尿症的遗传性原因（表16）（89，136）。

表 16.

高尿酸症的原因

钙结石的管理

生活方式措施

建议饮食富含液体（每天摄入2.3-3升液体或达到每天至少2-2.5升尿量），富含水果和蔬菜，低钠（少于2300毫克/天或100毫摩尔/天），动物蛋白（限制为0.8至1.0克/千克体重/天）和草酸盐（少于100毫克/天）和钙（1，000至1，200毫克/天，最好从膳食来源获得）正常钙结石预防（27-29，95，96）。这些先前在“所有肾结石患者的一般措施”一节中讨论过（表8）。

药物

噻嗪类和噻嗪类利尿剂：

高钙尿症是钙结石最常见的危险因素。噻嗪类（氢氯噻嗪或HCTZ）和噻嗪类利尿剂（吲达帕胺和氯噻酮）可以通过两种机制减少尿钙：1）远端卷曲小管中NaCl symporter的阻塞导致远端钠和水的重吸收和体积收缩减少，这导致肾近端小管中的钠和水重吸收增加，导致被动运输增加钙的重吸收（141），并且2）通过增加运输蛋白TRVP5和钙蛋白的丰度来增加远端肾小管钙的吸收（142，143）。对HCTZ的低钙尿剂量反应已经在六名健康成年人中进行了研究，这些成年人每天在12.5mg，25mg和50mg时显示出低钙尿作用;然而，与每日50mg相比，它是每日12.5mg和25mg的亚治疗药物（144）。几项关于噻嗪类利尿剂的随机对照试验，平均随访约3年，显示高钙尿酸和正钙尿酸结石形成者复发性结石的风险降低（145）。这突显了尿钙在预测结石风险方面缺乏阈值效应。相反，结石形成的风险随着尿钙排泄的增加而逐渐增加，即使在“正常范围内”（97）。它还支持在复发性钙结石形成剂中经验性使用噻嗪类利尿剂，甚至那些与正常血尿症（27，146）。这些试验中使用的剂量为HCTZ 25mg BID，每日50mg和100mg，吲达帕胺每日2.5mg和氯噻酮25mg和50mg每日（145）。最近的一项回顾性队列研究表明，较低剂量的噻嗪类利尿剂（HCTZ 或氯噻酮≤每日 12.5 mg 或吲达帕胺≤ 1.25 mg/d）似乎与老年人中较高剂量的结石形成具有相似的保护作用（147）。

噻嗪类利尿剂也被证明可以改善骨骼健康。它们减少尿钙排泄，导致钙平衡阳性，PTH降低，这可能减少骨转换（96）它们也被证明可以刺激成骨细胞分化和功能，并在体外抑制破骨细胞分化（21，115，148）。HCTZ每日50mg改善健康绝经后妇女的皮质BMD没有基线高钙尿症（149，150）。在患有骨质疏松症和高钙尿症的绝经后妇女中，与阿仑膦酸盐单一疗法相比，每天在阿仑膦酸盐70mg中每天添加吲达帕胺2.5mg导致尿钙减少和腰椎BMD额外增加12个月（151）。一项针对五项观察性队列研究的荟萃分析显示，使用噻嗪类利尿剂与降低髋部骨折风险有关（152）。虽然没有可用的随机安慰剂对照试验，但对抗高血压和降脂治疗预防心脏病发作试验（ALLHAT）的二次分析显示，与赖诺普利或氨氯地平相比，氯噻酮12.5mg至25mg/d的患者中髋关节和盆腔骨折风险降低（153）。

噻嗪类利尿剂的使用可能与低钾血症有关，低钾血症可能诱发枸橼酸尿，因此通常需要补充钾。柠檬酸钾优于氯化钾，因为它能够增加尿柠檬酸盐和pH值并进一步降低尿钙排泄（154）。也可考虑将噻嗪类利尿剂与保钾利尿剂（例如阿米洛利）联合使用。

总之，噻嗪类利尿剂推荐用于复发性钙结石伴或不伴高钙尿症的患者（27）。

碱治疗：

枸橼酸钾治疗可增加尿pH值和尿柠檬酸盐，降低尿钙，并降低相对于草酸钙的尿过饱和度（155）。几项安慰剂对照随机试验表明，枸橼酸钾和柠檬酸钾镁治疗可减少伴或不伴低枸橼酸尿症的钙结石形成物的复发性结石事件（156-158）。

柠檬酸钾治疗也可以预防骨质流失。枸橼酸钾治疗增加了特发性钙结石形成者脊柱的BMD（159），并且在没有骨质疏松症的健康老年男性和绝经后妇女中增加了脊柱，股骨颈和全髋关节的BMD（160）。

枸橼酸钾改善BMD的拟议机制包括全身碱化，成骨细胞活性增加，骨转换标志物显示的破骨活性降低，以及由尿钙排泄减少产生的正钙平衡（21，160，161）。

目前，对于伴有和不伴有低枸橼酸尿症的复发性钙结石患者，推荐使用柠檬酸钾治疗（27）。

黄嘌呤氧化酶抑制剂：别嘌呤醇和非布索坦：

只有一项关于别嘌呤醇预防钙肾结石的随机安慰剂对照试验已发表。在这项研究中，用别嘌呤醇100mg TID治疗的具有高尿酸尿症和正半乳酸钙的草酸钙结石形成物的结石事件发生率低于安慰剂治疗24个月（162）。别嘌呤醇推荐用于复发性草酸钙结石伴高尿酸尿症和常小球菌尿症患者（27）。

一项随机对照试验对非布索坦进行了研究，比较了非布索坦 80mg 每日与别嘌呤醇 300mg 每日或安慰剂对钙结石形成剂（草酸钙和/或磷酸钙）与高尿酸尿症和正血尿症 6 个月期间预防结石的效果（163）。与别嘌呤醇或安慰剂相比，非布索坦导致尿尿酸减少更多，但结石大小的百分比变化与别嘌呤醇或安慰剂相似。这项研究没有能力检测三组中石头事件的差异。目前，没有足够的证据支持在高尿酸排泄性钙结石患者中常规使用非布索坦预防结石，但别嘌呤醇不耐受者除外（29）。

吡哆醇：

吡哆醇（维生素B6）补充剂有助于具有特定突变的原发性高草酸尿症1型（PH1），即Gly170Arg，Phe152Ile和Ile244Thr。对于疑似原发性高草酸尿症患者，可尝试吡哆醇试验 3 个月，起始剂量为 5 mg/kg 体重/天，最大剂量为 20 mg/kg 体重/天。对治疗的反应被定义为尿草酸盐比基线减少30%以上（123）。

尿酸结石

尿酸结石通常占所分析的所有结石的10%左右，尽管近年来它们的患病率显着增加，与糖尿病和肥胖症流行（164，165）同时。在一系列2，464例结石中，尿酸结石的比例在2型糖尿病患者中为35.7%，在非2型糖尿病患者中为11.3%（166）。相反，尿酸患者中2型糖尿病患者的比例显着高于钙结石形成者的比例（27.8 vs 6.9%）（166）。事实上，一些流行病学和代谢研究已经报道了尿酸结石病与代谢综合征的各种特征的关联，包括肥胖，2型糖尿病，高血压，血脂异常，高血糖，肝脂肪变性和更大的内脏肥胖（167）。

发病机制和危险因素

与尿酸肾结石发展有关的三个主要因素是低尿pH值，高尿酸尿和低尿量（表17）（168）。其中，低尿pH值是尿酸肾结石的主要决定因素，因为酸性尿液有利于尿酸盐的质子化，形成相对不溶的尿酸，在这种过度酸性的尿环境中沉淀。事实上，尿液pH值从6.0下降到5.0会使尿尿酸浓度增加六倍，而尿酸盐产生增加的状态通常会使尿酸盐排泄增加两倍。因此，尿酸结石的形成更多地由pH值决定，而不是由尿量或尿尿酸浓度决定。低尿pH值可能是由于过量摄入动物蛋白（81），胃肠道碱性丢失（由于慢性腹泻或泻药滥用），或者可能是在肥胖，2型糖尿病和/或代谢综合征患者中经常观察到的特发性（164，168）。人类代谢研究已经确定，尿酸肾结石中酸性尿尿的两个罪魁祸首是尿酸性肾结石中更大的酸排泄和减少的尿液缓冲（169）。尿酸肾结石患者较少见高尿尿症，可能由遗传性和/或获得性疾病引起（表 16 和 17）。最后，由于肾外液体丢失导致的尿量低导致尿饱和度相对于尿酸增加，导致结石形成。

表 17.

与尿酸肾结石相关的危险因素和病因

泌尿危险因素

异常类型

病因

管理

由于尿酸结石的形成更多地取决于尿液的pH值，而不是尿量或尿尿酸浓度，因此治疗的基石是尿液碱化。

生活方式的改变

饮食限制动物蛋白的摄入有助于减少质子源的摄入，从而减少酸尿并有助于尿碱化。同时，动物蛋白限制还通过减少嘌呤摄入量来降低尿酸排泄。相反，大量摄入富含碱的水果和蔬菜有助于提高尿液pH值。最后，较高的液体摄入量通常有助于提高尿量，而摄入某些果汁（如橙汁）会增加尿液pH值（以及伴随尿量的增加）。尽管如此，人们应该谨慎对待患有糖尿病前期或明显糖尿病的尿酸结石剂中的果汁所赋予的糖负荷。

药物治疗

尿酸结石的药物溶解治疗与碱治疗（柠檬酸钾，将 24 小时尿液 pH 值提高到 6.0 至 6.5）是尿酸管理的基石。碱治疗是大多数尿酸结石形成者的良好耐受性，并有效地溶解结石，可能避免泌尿外科干预的发病率（170，171）。对于不能耐受枸橼酸钾的患者，替代性碱性治疗方案包括碳酸氢钠和碳酸氢钾。偶尔，在高尿酸尿症患者中，黄嘌呤氧化酶抑制剂（别嘌呤醇或非布索坦）被添加到柠檬酸钾中，这些患者在碱治疗后尿酸结石会复发。最近的一项研究表明，噻唑烷二酮吡格列酮可能有助于提高尿酸结石形成剂的尿液pH值（172），尽管需要考虑这种药物的风险/获益比。

胱氨酸结石

发病机制和危险因素

胱氨酸约占成人患者结石的1-2%，但占儿科患者结石的5-8%。胱氨酸结石是由编码肾小管转运蛋白的基因失活突变引起的，这些转运蛋白重吸收氨基酸半胱氨酸（173）。二元氨基酸半胱氨酸的两个分子的络合导致胱氨酸的形成，胱氨酸相对不溶。胱氨酸通常以少量出现在尿液中，不足以引起过饱和，结晶尿或结石形成。由于肾半胱氨酸重吸收缺陷，胱氨酸尿患者尿液胱氨酸排泄增加 10 倍以上（以及其他二元氨基酸赖氨酸、鸟氨酸和精氨酸的排泄量更大）。结果，超过胱氨酸在尿液中的溶解度极限（250mg / L）。纯合子遗传导致更严重的表型，而杂合子遗传与氨基酸排泄的可变增加和胱氨酸尿的中间增加有关。胱氨酸结石早在生命的第一个十年就在上尿路形成，并且往往是大的，鹿角形的，双侧的和高度复发的（173）。结石形成可能表现为梗阻、感染、血尿和肾衰竭。胱氨酸结石在标准腹部X光片上可见，因为半胱氨酸的硫成分相对密度（表6）。

管理

胱氨酸尿的治疗目标是减少胱氨酸排泄和增加尿胱氨酸溶解度（173，174）。这是通过生活方式改变和药物干预的组合来实现的。

生活方式的改变

在一些患者中，每天3-4升的大量尿量可能有效降低胱氨酸浓度和减少结石复发，尽管这在儿童甚至成人患者中很难建立。膳食蛋白质限制在约1 g蛋白质/kg体重/天可减少半胱氨酸的摄入量，并可能导致胱氨酸合成的小幅下降（175），尽管在成长中的儿童和青少年应避免这种情况。低钠摄入量也有助于减少胱氨酸排泄（176）。

药物治疗

当液体和饮食治疗失败时，药物治疗可能是有效的。7.0-7.5范围内的碱性pH值会降低胱氨酸溶解度，可以通过添加碱性疗法如柠檬酸钾来实现（177）。硫普罗宁（硫脲®）和D-青霉胺通过防止半胱氨酸 - 半胱氨酸络合和形成更易溶的硫醇 - 半胱氨酸二硫化物来减少尿液中胱氨酸的形成，这些二硫化物更容易在尿液中排泄。然而，这两种药物都有潜在的严重副作用（蛋白尿，异常LFT等），因此它们不用作一线治疗（174）。

鸟粪石（感染）结石

发病机制和危险因素

鸟粪石（磷酸镁铵）结石仅在产生脲酶的细菌存在下形成。可能填充尿路的常见产生脲酶的细菌是变形杆菌、克雷伯菌、假单胞菌和肠球菌。脲酶介导的尿素分裂和铵的生成导致碱性尿。尿液 pH 值高于 7.0 通常与低于 10 mEq/天的极低尿铵水平有关。然而，尿铵排泄量超过 30 mEq/天，24 小时尿液 pH 值> 7.0，几乎可以诊断为鸟粪石结石。结石的其他成分可能包括碳酸钙和刷石（磷酸钙），它们在非常碱性的尿液中形成晶体。形成鸟粪石结石的患者不会自发排出，而是出血、梗阻和肾功能下降的风险很高。一些感染性结石始于草酸钙结石，感染了产生脲酶的细菌。感染可能扩散到对侧肾。

管理

由于50%的患者未经治疗的鹿角结石需要肾切除术，因此需要确定性治疗（178）。感染结石的生长及其对肾组织的进行性损伤可能受到冲击波碎石术和经皮肾镜取石术（PCNL）的限制;然而，鸟粪石结石的确定性治疗方法是手术切除。扩展抗生素治疗已被证明在根除感染方面无效，并且不能完全去除结石中最小的颗粒（178）。PCNL治疗后进行仔细随访和药物治疗可最大限度地减少结石复发并维持大多数患者的肾功能（179）。术前较大的结石负荷、术后残留结石以及存在躯体共病是结石复发或残余结石相关事件的独立危险因素（179）。乙酰异羟肟酸抑制细菌产生的脲酶，并已被证明可有效根除鸟粪石结石的慢性感染（180）。然而，该药物的使用受到限制，因为它与潜在的严重副作用有关，例如溶血性贫血和静脉血栓栓塞性疾病。

结论

总之，尿路结石很常见、病态且高度复发。肾结石形成的病理生理学是多种多样的，包括遗传和环境因素的组合。几种内分泌疾病会增加结石形成的风险。肾结石患者的代谢评估有助于确定潜在的病因，并为建立预防性生活方式和/或药物措施来降低结石复发风险提供了机会。

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