大咖荟客室 | 钱文斌教授：联合，精准，创新——血液肿瘤免疫治疗发展之路

以嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）和免疫检查点抑制剂（ICI）为代表的免疫疗法革新了血液系统肿瘤治疗格局，成果丰硕，进展快速，但困境与挑战并存。尚待满足的治疗需求，激励着临床医生和研究者不懈奋进。本期【博医荟·大咖荟客室】有幸邀请到浙江大学医学院附属第二医院钱文斌教授倾情出席，聚焦血液系统肿瘤免疫治疗进展与挑战，解读当下成果，指导前行方向。

钱文斌教授谈血液肿瘤免疫治疗发展之路

大幅突破传统治疗“天花板”，免疫治疗仍有较大提升空间

众所周知，免疫治疗在2013年被Science杂志评为十大科学进展之一。血液系统肿瘤领域，免疫治疗也带来了革命性突破。以PD-1单抗为代表的ICI治疗，以及CAR-T治疗，均为众多难治复发的肿瘤患者带来了长期的生存获益。

当然，免疫治疗也有其局限性。例如，PD-1单抗主要在霍奇金淋巴瘤（HL）、原发纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBL）等瘤种有较好疗效，但在另外一些血液系统肿瘤有效率不高；CAR-T也是如此，其治疗难治复发（R/R）大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者5年总生存（OS）率可达42.6%，但仍有近60%的患者无效或疾病缓解后复发。

安全性方面，ICI治疗可能发生严重的免疫相关毒副反应；CAR-T特有的毒副反应如细胞因子释放综合征（CRS）、中枢神经系统毒性、凝血功能障碍等一定程度限制了临床应用。

因此，如何通过基础和临床研究，进一步提高免疫治疗疗效，减少毒副反应，早期发现、早期处理不良事件，优化全程管理质量，使患者更大获益，是我们要去应对和克服的挑战。

多元联合探索未来可期，精细选择、疗效预测助力临床决策优化

随着研究的逐渐深入，在如何提高免疫治疗疗效方面，免疫治疗方式间的多元联合探索是备受关注的领域。

首先，人们逐渐认识到除了热门的免疫检查点PD-1以外，T细胞免疫球蛋白-3（Tim-3）、淋巴细胞激活基因-3（LAG-3）等新兴免疫检查点也逐渐被证实在肿瘤免疫逃逸及免疫治疗耐药中发挥重要作用。因此，多种ICI的联合应用将是免疫治疗未来的重要发展方向之一。

第二，PD-1单抗联合化疗在一些实体瘤治疗领域的探索也取得了良好疗效，其在血液系统肿瘤领域的治疗潜力也值得探索和期待。

第三，ICI与CAR-T治疗的联合应用也备受关注。韩为东教授团队和我们团队都有小样本的研究发表在Journal of Hematology & Oncology（JHO）上，PD-1单抗联合CAR-T对于单用CAR-T无效的患者，CR率能够达到30%~50%，疗效令人鼓舞。

第四，随着CAR-T治疗的发展，双靶点CAR-T逐渐进入临床；新型靶向免疫治疗药物如抗体药物偶联物（ADC）（靶向CD22、CD19），也是CAR-T潜在的联合“拍档”。

与此同时，免疫治疗多元化联合的发展也带来了一个重要的临床问题——联合方案如何选择？现有的循证医学证据尚不足以说明不同的联合方案到底孰优孰劣，仍有待大样本临床研究来明确；同时，未来还需要探索不同方案的疗效预测生物标志物，精准指导联合方案的个体化选择。目前，肿瘤组织PD-L1的表达水平是比较成熟且常用的生物标志物，其与PD-1单抗和CAR-T疗效相关，但尚不能满足当前临床面临的治疗需求。T细胞表观遗传学异常的检测技术也亟待开发，以期指导免疫治疗是否应当联合去甲基化药物。

此外，CAR-T的疗效预测研究也有了一些证据支持，也为治疗方案的选择与制定提供了参考。真实世界研究表明，大肿块、ECOG PS评分＞2分、乳酸脱氢酶（LDH）水平高、P53突变等临床和生物学特征提示疗效不佳、预后差。我们团队近期的研究发现，体内一些细胞因子和化学趋化因子，如白细胞介素（IL）-7、CCL19、MIP、SDF等，与CAR-T治疗有效率、无进展生存（PFS）、OS相关，在预测CAR-T疗效方面具有潜在的临床价值。

追本溯源克服ICI治疗耐药，表观免疫治疗前景可待

在ICI的应用中，如何逆转耐药是临床长久以来面临的棘手难题。近年来，随着对肿瘤认识的深入，基于表观遗传学的新兴治疗理念在逆转肿瘤耐药方面发挥着越来越重要的作用。

与传统的遗传学概念不同，表观遗传学是指DNA序列不发生变化，但基因表达却发生了可遗传的改变，是除DNA序列之外影响基因表达和细胞表现的重要因素。表观遗传学修饰与肿瘤的发生发展密切相关，其主要通过DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA调控和染色体结构重构等方式对基因功能和表达水平进行调控，进而影响肿瘤的进展。   

早在2012年，解放军总医院韩为东教授团队便已瞄准表观遗传学修饰的主要机制之一——DNA甲基化，应用经典的DNA甲基化抑制剂（DNMTi）地西他滨，在地西他滨与化疗联合治疗多种实体瘤的临床研究中证实了地西他滨对化疗有良好的增敏作用和逆转耐药效果，这一研究启发了后续临床上对地西他滨潜在价值的系统性探索。在2013年国际表观遗传学大会上，韩为东教授团队正式提出了“表观免疫（Epi-immune）”的概念。

经过10年的探索与发展，表观免疫治疗的临床前及临床研究的深入和丰富，其理念亦不断完善。近期，我们团队联合韩为东教授团队、同济大学附属同济医院梁爱斌教授团队在Cancer Communications杂志发表了一篇综述，聚焦表观免疫治疗在血液及实体瘤的临床研究新进展，并系统性阐述了表观免疫治疗的4大基本原理：直接抑制肿瘤、增强肿瘤免疫原性、改善免疫细胞功能和促进分化、调节肿瘤微环境，进一步深化了表观免疫治疗的理念。

同时，聚焦表观免疫治疗的研究成果也逐步在实践探索中转化为临床获益。PD-1单抗一项非常重要的耐药机制是T细胞表观遗传学异常，导致T细胞功能耗竭以及向终末T细胞分化，基于此，韩为东教授团队在PD-1单抗基础上联合表观遗传学药物地西他滨治疗R/R HL以及对 PD-1单抗耐药的患者，结果显示，PD-1单抗初治队列中，地西他滨+PD-1单抗组（42例）CR率高达71%，较PD-1单抗单药组（19例）（32%）提升了一倍多，且持续缓解时间（DOR）和无进展生存（PFS）均优势显著；PD-1单抗耐药队列（25例）中，地西他滨+PD-1单抗治疗的ORR和CR率也分别达52%和28%，令人鼓舞，提示联合地西他滨可克服PD-1单抗耐药；联合治疗组安全性和耐受性良好，不良反应可控。该研究成果于2019年在Journal of Clinical Oncology（JCO）上报道，获得了业内的高度关注与认可。

除了甲基化异常以外，表观免疫修饰中的组蛋白乙酰化等机制在免疫治疗的探索中也备受关注。可以预见，表观遗传学在未来将在肿瘤免疫治疗中占据越来越重要的地位，对“表观免疫治疗”更深入、更广泛的探索，将进一步推动我们对这一新兴理念的认识，并为临床带来更多创新且高效的治疗方案。

联合治疗协同增效，迭代研发源头创新：助力CAR-T疗法更攀高峰

除了ICI外，CAR-T疗法也是血液肿瘤领域重要的免疫治疗手段。我们团队2020年8月在Frontiers in Immunology杂志发表了一项研究，表明CAR-T疗法耐药也存在T细胞表观遗传学异常，从而导致T细胞功能耗竭。因此，使用去甲基化药物联合CAR-T治疗有望逆转CAR-T的表观遗传学异常，从而增强抗肿瘤疗效。

几个月以后，韩为东教授团队在Nature Communications杂志发表了与我们团队相似的研究结果，进一步证明了联合治疗能够逆转免疫治疗存在的表观遗传学异常，改善T细胞抗肿瘤功能。

为了进一步探索CAR-T疗法耐药的有效治疗策略，明确去甲基化药物在CAR-T治疗中，对T细胞甲基化异常的逆转作用，我们团队近期启动了一项临床研究，在CD19  CAR-T基础上联合去甲基化药物地西他滨，治疗R/R弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。目前这项Ⅰ期临床研究已治疗了约10例患者，初步取得了较好疗效。

除了去甲基化药物外，在创新靶向药物不断涌现的当下，国际上既往已有临床前研究提示，CD20单抗能够增强CD19 CAR-T功能，显著提高动物模型中的肿瘤控制率。去年美国血液学会（ASH）年会上公布了一项临床研究数据，采用利妥昔单抗联合CD19 CAR-T治疗R/R B细胞淋巴瘤，完全缓解（CR）率接近70%，明显高于单用CD19 CAR-T的CR率（60%左右）。尽管该研究并不是头对头比较，但仍为我们带来了重要的启发。

此外，传统的自体造血干细胞移植（ASCT）技术也在助力CAR-T疗效升级的探索中取得了一定的成绩。华中科技大学同济医学院附属同济医院黄亮教授团队近期发表了ASCT联合CAR-T治疗原发中枢淋巴瘤患者的报告，取得了非常好的效果。相信CAR-T联合治疗，尤其是联合新型靶向、免疫治疗药物以及ASCT，会有广阔的应用前景。

此外，聚焦CAR结构的升级迭代，将IL-7、CCL19通过基因工程方法克隆到CAR结构中，使T细胞表达这些细胞因子，增强 T细胞功能、改善肿瘤免疫微环境，提高CAR-T疗效，减少疾病复发，也就是第四代CAR-T的研发思路。我们团队近期完成了一项第四代CAR-T治疗39例R/R LBCL患者的临床试验，CR率为56.4%，中位PFS为13个月，较第二代CD19 CAR-T 6~9个月的中位PFS水平明显提高。因此，未来对CAR结构进一步改造，包括靶点、信号通路、细胞因子或化学趋化因子修饰等，是提高CAR-T疗效的重要策略。

在血液系统肿瘤ICI及CAR-T治疗研究中，我们还需要更多的原创性成果，加速从基础研究到临床成果的转化，产出更多中国自主创新、拥有自主知识产权的新型疗法，在国际上发出更多中国好声音，立足中国研究，分享中国经验，贡献中国智慧，造福全球患者！

专家介绍

钱文斌

浙江大学医学院附属第二医院

教授、主任医师、博士生导师

浙江大学医学院附属第二医院血液内科主任

浙江大学血液病研究所副所长

中国医师协会血液科医师分会委员

中国抗癌协会肿瘤血液病学专业委员会常委

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员             

中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

中华血液学会淋巴细胞疾病学组、感染学组委员

CSCO中国抗淋巴瘤联盟专家委员会委员

浙江省医学会血液病学分会主任委员

浙江省医师协会血液医师分会副会长

浙江省抗癌协会血液淋巴专委会副主任委员

以第一/通讯作者在Clin Cancer Res、Leukemia、J Hematol & Oncol、Signal Transduction and Target Therapy、Cell Mol Immunol、Blood Cancer Journal和Cancer Communication等国际知名刊物发表SCI论文70余篇。

【CAR T细胞治疗NHL毒副作用临床管理指导原则】，主编，清华大学出版社，2021年。

【CAR-T细胞免疫治疗学】，副主编，人民卫生出版社，2021年。

主持国家自然基金重点项目1项和面上项目5项、国家重点研发计划精准医学研究重点专项子课题、国家科技支撑计划子课题和浙江省重点研发计划等；作为负责人或主要成员获得国家科技进步二等奖2项、省科技进步一、二等奖近10项。

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