会诊（43）脑梗死患者发生牙龈增生、牙齿脱落，这个药你想到了吗

今天开始，分享3例我认为印象深刻的药物不良反应会诊案例

案例（一）

患者男，60岁，2022年7月1日入院

既往史：10+年糖尿病，2021年7月出现脑梗死，2021年8月脑梗死复发，并诊断慢性肾功能衰竭。

现病史：近4+月来出现饮食差、体重下降约10kg，近1+月乏力、胸闷、气促。半年多前发现牙龈增生，并在无牙痛，无口腔部外伤史等明显诱因情况下两侧下臼齿（两侧各一颗）出现自行脱落，3个月前行洗牙治疗，牙龈肿胀无明显缓解。

用药史：2021年7月出现脑梗死，2021年8月脑梗死复发，病后长期口服二甲双胍片0.75g tid、利格列汀片5mg qd、阿托伐他汀钙片20mg qd、氢氯吡格雷片 75mg qd、培哚普利叔丁胺片 4mg po qd、吲达帕胺缓释片 1.5g qd、苯磺酸氨氯地平片5mg qd+硝苯地平缓释片 20mg bid（血压控制不佳时自行加药）、泮托拉唑肠溶片、阿司匹林肠溶片 0.1g qd。

2022.7.1入院第一天，临床医生考虑患者出现牙龈增生的原因与药物有关，邀请临床药师会诊进一步确认。

床旁询问病史并查体：发现下牙龈水肿明显，稍充血，患者诉自从牙龈肿胀后，就感梗阻不适，味觉下降，饮食差。

（牙龈见明显肿大）

会诊意见：考虑牙龈增生为钙拮抗剂导致，建议停止继续服用硝苯地平缓释片、氨氯地平片，若血压控制不佳，可联合β-受体阻滞剂如美托洛尔或比索洛尔。

患者采纳，停止继续服用苯磺酸氨氯地平片+硝苯地平缓释片 。

2022.7.6随访

患者诉，在停药第2日，感嘴麻木感缓解，停止服药的第3日，进食后口感变丰富，食量增加，心情变好。但血压出现增高趋势。

（停药后第5日，上牙龈肿胀程度稍缓解）

7月8日，患者血压升高。10:00 164/79mmHg、11:00 180/82mmHg、12:00 173/78mmHg、13:00 194/96mmHg、14:00 187/86mmHg、15:00 156/79mmHg、 16:00 174/99mmHg。

7月8日，血压控制药物方案：吲达帕胺缓释片 1.5g po qd、培哚普利叔丁胺片 6mg、酒石酸美托洛尔片 12.5mg po qd

但随后患者心率逐渐降至50次/分，感不适，遂停止继续服用美托洛尔片，但血压再次升高。

7月12日，主治医生建议口服硝苯地平控释片，服用后当日高血压有所下降。

7月15日，再次牙龈肿胀，停止服用硝苯地平控释片。心内科会诊建议：吲达帕胺缓释片 1.5g po qd、厄贝沙坦氢氯噻嗪片 1片 po qd，随后带药出院。

1、药物性牙龈增生

定义：

药物性牙龈增生(drug-induced gingival overgrowth，DIGO)是由某些药物引起的牙龈增生和体积增大，牙龈边缘和牙龈乳头增生为主要临床表现，不仅对患者的发音功能、咀嚼功能以及吞咽功能产生严重影响，同时给患者的生活也带来极大的痛苦，使患者产生心理障碍。

其诱发因素为某些特定药物，主要分为三类：

抗癫痫类药物(如苯巴比妥、苯妥英钠、扑痫酮、氨己烯酸)、

免疫抑制剂(如环孢素)、

钙通道阻滞剂(如非洛地平、地尔硫卓、维拉帕米、硝苯地平、氨氯地平)

发生机制[1]

DIGO虽由多种药物引起，但各类药物诱发的牙龈增生具有共同的病理组织学特点，主要为增生处有大量的纤维结缔组织，并伴有不同程度的炎性浸润。

1、胶原合成与降解失衡机制

DIGO的病理组织特点之一是Ⅰ型胶原的聚集，而Ⅰ型胶原的合成与降解平衡被打破，则容易导致胶原纤维的过度堆积。其机制包括合成增加或降解减少两方面

1.1　胶原合成增多

胶原合成增多主要表现在相关生长因子的表达，主要包括结缔组织生长因子(connective tissue growth factor，CTGF)、胰岛素样生长因子结合蛋白5(insulin-like growth factor binding protein，IGFBP-5)、蛋白转化生长因子β1(transforming growth factor，TGF-β1)、血小板衍生生长因子BB(platelet-derived growth factor，PDGF-BB)等。

1.2　胶原降解减少

胶原纤维降解主要通过胶原酶的分泌对基质中胶原纤维的降解和成纤维细胞对胶原的吞噬作用，其中胶原酶的分泌属于细胞外途径，成纤维细胞对胶原的吞噬作用属于细胞内途径。

2、炎症机制

牙龈炎症是诱导DIGO的因素之一，炎症可在牙龈组织中诱导细胞的凋亡和增殖。在相关研究中发现，口腔卫生情况是DIGO的最主要因素，严重可致牙龈肿大，DIGO与牙周的菌斑指数相关。

DIGO发生在有炎症表征的部位，在常规服用硝苯地平的情况下，可使B淋巴细胞的炎性浸润增多，不是牙龈本身细胞数量的增加，而是导致细胞外组织体积增大，出现药物性牙龈肥大。故推测，炎症可能是导致DIGO的原因。

相关研究中表明，环孢素A引起的DIGO发病率在30%～50%，与已被控制的慢性牙周炎相比，环孢素A诱导牙龈增生组织出现明显肿瘤坏死因子α的表达增加，可见去除牙龈的炎症，可以减少细胞凋亡，减少DIGO的发生。

3、上皮细胞的增殖和凋亡机制

牙龈的上皮细胞不仅具有屏障功能，其本身也具有活跃的自身更新能力，通过保持细胞增殖和凋亡之间的平衡，从而确保牙龈上皮组织的正常功能。增生过度和程序性细胞死亡可造成上皮细胞的增多。

4、其他因素

还有研究结果认为，DIGO的发生和发展与年龄、牙菌斑、性别等因素亦密切相关，年龄较为年轻的患者的成纤维细胞可能更容易受到药物影响，菌斑影响DIGO的发生，可以促进牙龈增生，加重了炎性反应，从而在该病的发生过程中形成了一个恶性循环，而牙龈卟啉单胞菌能抵抗牙周治疗。亦有研究表明，年龄范围63～67岁的男性较同龄女性更容易患牙龈增生，但具体机制尚未达成共识，还有待于相关学者的进一步研究。

2.高血压的药物治疗方案[2]

注：SBP，收缩压；DBP，舒张压；

A，血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂；B，β受体阻滞剂；C，钙通道阻滞剂（二氢吡啶类）；D，噻嗪类利尿剂；F，固定复方制剂；a血压≥140/90 mmHg的高血压患者也可联合治疗；b包括剂量递增到足剂量

钙拮抗剂是降压药物中的核心药物之一，不管是单用还是联合应用，都具有重要的作用，但该患者不宜使用钙拮抗剂，β受体阻滞剂引起的心率降低也不适合该患者，因此仅剩A+D方案。联合降压治疗，优先选择单片复方制剂[3]。

厄贝沙坦氢氯噻嗪片，为血管紧张素受体拮抗剂+噻嗪类利尿剂复方制剂，吲达帕胺也为噻嗪类利尿剂，细分之下属于噻嗪样利尿剂，氢氯噻嗪为噻嗪型利尿剂，这两种药物的使用，可能会导致的副作用有恶心和嗜睡，以及低钾血症，低钠血症、低镁血症和低氯性碱中毒，需定期进行血清电解质的测定，还要监测血糖、尿血酸等等。

两个利尿药一起是否合理呢，这个问题你怎么看？

参考文献

[1]中国基层医药, 2020,27(12) : 1529-1532. 

[2]中华医学会, 中华医学会临床药学分会, 中华医学会杂志社, 等.  高血压基层合理用药指南 [J] . 中华全科医师杂志, 2021, 20(1): 21-28. 

[3]Guideline for the pharmacological treatment of hypertension in adults. www.who.int. August 24, 2021