【肾世图卷】血清PLA2R+的肾病综合征患者需要肾活检吗？

💊 膜性肾病是成人非糖尿病性肾病综合征的主要原因，是原发性肾小球肾炎患者终末期肾病的第二或第三大原因，也是肾移植后复发的主要肾小球病(发生在约40%的患者中)

💊 自2000年代初以来，膜性肾病的病理生理学取得了重大进展。多种足细胞靶抗原被发现👇

💊 其中关于M型磷脂酶A2受体1(PLA2R)的研究最多，👇图示原发性与继发性MN、PLA2R相关MN和血清阳性或血清阴性PLA2R相关MN的预期比例

💊 PLA2R抗体检测是否能成为诊断生物标志物，取代肾活检来诊断MN呢？

01

正方: 能够取代

💊 传统上诊断MN的金标准是肾活检。然而最近出现的PLA2R彻底改变了我们处理MN的方式

💊 血清抗PLA2R抗体有两种经过验证的商业化检测

    ✔ 一种是ELISA，提供定量抗体滴度，使用重组人PLA2R抗原来测量患者血清中PLA2RIgG(以及IgA和IgM)的量，灵敏度为66.9%，特异性为99.6%

    ✔ 另一种是半定量免疫荧光检测(IFA)，77.1%的敏感性和100%的特异性，报告为阳性、不确定或阴性

💊 大量证据支持血清学在MN诊断和管理中的核心作用，其中PLA2R相关MN的证据最为明确

    ✔ 抗PLA2R抗体诊断MN的特异性接近100%👇

👆图示纳入2212总研究人数的荟萃分析显示的PLA2R的敏感性和特异性。所有研究的总敏感性和特异性分别为78%和99%

    ✔ 抗PLA2R抗体滴度与临床状态相关，抗体消失与蛋白尿缓解有关👇，而抗体再次出现可能预示着复发

    ✔ 抗PLA2R抗体滴度低或中度的患者更可能出现自发缓解，但抗体水平高的患者很少见👇

👆图示Kaplan-Meier分析(n = 73)。基线时抗 PLA2R水平低(实线)的患者达到蛋白尿自发缓解的速度明显快于抗体水平高的患者(虚线；p< 0.001)

    ✔ 随着时间的推移，高水平的抗PLA2R 抗体与蛋白尿的进展和肾功能下降有关👇

    ✔ 抗体水平的变化先于蛋白尿的变化，与免疫抑制治疗的类型无关

    ✔ 抗PLA2R抗体水平的连续测量有助于监测疾病活动和对免疫抑制的反应

👇表示多个临床试验中抗PLA2R抗体的预后价值

💊 根据以上数据，有学者在2017年撰写了一份基于血清学方法治疗膜性肾病的建议

    ✔ 对于疑似MN的患者，我们建议采用基于血清学的诊断方法👇。当患者的肾功能正常或仅轻度下降，在血浆中检测到PLA2R Abs且没有继发性疾病的证据时，可以考虑不进行肾活检

    ✔ 在PLA2R相关MN患者中，建议对预后进行基于血清学的评估

    ✔ 在可检测到PLA2R Ab的受试者中，Ab滴度的连续测量可作为免疫抑制治疗的指南👇

💊 随后的一项大型队列研究进一步证实了以上假设

    ✔ ELISA 结果>20RU/ml的患者在活检时均诊断为MN

    ✔ 在ELISA 结果为2-20RU/ml的亚组中，需同时使用IFA证实MN的诊断

    ✔ 在所有这些病例中，肾活检证实了MN的诊断，但对治疗方法没有任何帮助

💊 其它关于肾活检的疑问

    ✔ 是否需要肾活检来评估eGFR>60ml/min per1.73m2的患者的慢性损伤？没有根据，因为肾功能与总肾慢性化评分密切相关

    ✔ 在考虑免疫抑制治疗时，是否需要了解慢性程度？之前的利妥昔单抗试验中，未发现间质纤维化程度与治疗反应之间存在相关性

    ✔ 肾活检是否有助于通过EM上的沉积阶段来估计膜变化的持续时间？目前未见任何研究表明EM上的沉积阶段与对治疗的反应相关

正方总结

对于肾功能正常，继发性检查阴性的情况下，通过ELISA检测血清PLA2R抗体阳性，且经IFA证实，是诊断原发性MN的有用且无创的方法。将使患者免于进行耗时，昂贵且可能有重大并发症风险的肾活检手术。然而如果患者肾功能受损或患有糖尿病，肾活检可以排除伴随的肾脏疾病，并可能提供有用的信息来指导治疗

02

反方：不能取代

💊 ELISA的参考范围和抗体组合测试的使用

    ✔ 在正方提到的大型队列研究中，ELISA阳性结果值定义为>2RU/ml，并非制造商提供的参考范围

    ✔ 美国最大的两个临床实验室LabCorp和Quest Diagnostics报告的参考范围见👇表

    ✔ 对于ELISA结果在2和20RU/ml之间且IFA阴性的患者，超过一半(46/80人，58%)在肾活检中发现MN

    ✔ 需要进一步研究以确定ELISA结果的最佳参考范围，以及何时联合IFA测试

💊 PLA2R抗体水平与肾病综合征表型的相关性

    ✔ 有研究发现在活检诊断为MN之前，患者通常在数月至数年内就有循环PLA2R抗体阳性，且肾病综合征表型(如非肾病范围蛋白尿：NNRP)并不总是相关👇

💊 纳入研究的患者人群

    ✔ 本次辩论的前提是对于肾功能正常的肾病综合征患者，但迄今为止没有研究评估PLA2R抗体检测仅在肾病综合征和肾功能正常的患者中诊断MN的阳性预测价值

    ✔ 还需要进一步的研究来确定这些发现在其他种族群体中使用的普遍性

💊 原发和继发性MN

    ✔ 在具有明确继发因素的患者中也存在PLA2R阳性

💊 即使血清PLA2R阳性， 与肾活检中PLA2R染色阳性的患者相比，阴性的患者可能提示更严重疾病和更差的预后

    ✔ 临床表现和病理特征的比较👇

    ✔ 肾活检慢性病变的评分比较👇

    ✔ 结局比较👇

反方总结

目前的证据还无法确定PLA2R抗体检测是一种诊断生物标志物。肾脏病学界必须进行必要的额外研究，以确定使用PLA2R抗体检测替代MN患者肾脏活检的最佳实践👇。在获得这些数据之前，肾病综合征、肾功能正常和血清PLA2R抗体检测阳性的患者仍建议进行肾活检

💊 在MN患者中检测和测量PLA2R自身抗体对于了解和诊断MN 以及通过随访PLA2R 的趋势监测疾病活动具有革命性意义

💊 越来越多的证据支持PLA2R-Ab检测的重要意义，然而在进一步的证据出现前，临床医生应根据患者的具体情况，酌情考虑是否需行肾活检

Ref

1 Lancet. 2015 May 16;385(9981):1983-92

2 Kidney360 September 2020, 1 (9) 890-893

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9 J Am Soc Nephrol 28: 421–430, 2017

10 J Am Soc Nephrol 31: 208–217, 2020

11 Am J Kidney Dis. 2022 Sep;80(3):364-372

12 Journal of Nephrology volume 34, pages557–559 (2021)

by 肾世风云 · 钟钟

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