【醉仁心胸】对比静脉铁剂联合促红细胞生成药物与单纯口服铁剂治疗心脏手术术前贫血的随机非盲研究（INITIATE研究）

背景                      

心脏手术术前贫血发生率约20%～30%，出血量和红细胞输注率均高于其他手术类型。术前贫血与围术期不良预后相关。2007年的首次报导以及后续的大型注册研究都明确了术前贫血与心脏术后并发症增加相关。心脏术后输血与全身感染、肾功能不全、机械通气时间延长、低心排、心肌梗死、中风和死亡率均相关，并与术后5年死亡率仍显著相关。                      

对于拟接受择期心脏手术且血红蛋白在100-130g/L的患者，本研究对比了静脉铁剂联合单次促红细胞生成药物与常规口服铁剂治疗缺铁性贫血，是否可减少红细胞输注。                      

方法                      

研究设计                      

本研究为实用性、单中心、非盲、随机、优效性试验。针对铁储备下降的接受择期心脏手术的参试者，对比静脉铁剂（异麦芽糖酐铁，ferric derisomaltose）联合促红细胞生成药物（达贝泊汀，darbepoetin）或单独使用硫酸亚铁口服补铁。                      

参试者                      

研究纳入择期初次接受正中开胸心脏手术的患者。筛查了患者首次于外科门诊就诊时的血样，血红蛋白在100-130g/L的样本于实验室进行铁蛋白和转铁蛋白饱和度检测。铁储备下降定义为血清铁蛋白＜100μg/L或血清铁蛋白＜800μg/L同时转铁蛋白饱和度＜30%。研究者采用了相对宽泛的铁缺乏定义，旨在找到所有可能由补充铁剂获益的患者。                      

排除标准包括未获得知情同意、妊娠、参与其他临床研究、接受肾脏替代治疗、接受化疗、疑似严重肝脏疾病、禁忌使用研究用药、随机分配时有活动性感染以及拒绝输注血制品。                      

随机化                      

参试者被随机分配至干预组或对照组，按照性别（男性或女性）和血红蛋白浓度（100-115或116-130g/L）分层。                      

流程                      

采血进行血红蛋白（为随机化和手术时血红蛋白变化的基线值）、网织红细胞计数、电解质、肌酐、肝酶、C反应蛋白、甲状腺功能、血清维生素B12、叶酸和促红细胞生成素检查。血清被保存在液氮中并使用ELISA法进行铁调节蛋白25测定。                      

干预                      

在随机化当天，为分配至干预组的患者静脉输注异麦芽糖酐铁（Monofer®）1000mg（当体重低于50kg时20mg/kg），时间超过60分钟，并皮下注射达贝泊汀（Aranesp®）200μg。                      

硫酸亚铁片剂被提供给对照组参试者，并建议其从每天200mg开始服用，并在数天内增加到每日三次每次200mg，如遇不良反应可减少剂量。参试者的家庭医生参与处理甲状腺功能异常、血清维生素B12（＜220pmol/L）以及叶酸（＜7mmol/L）降低，并更新硫酸亚铁的处方。参与研究的护士通过电话确认参试者的药物依从性并指导处理药物副作用。                      

手术时机                      

手术安排由外科团队确定，但期望在随机化后2-10周进行，可根据临床优先性调整。                      

盲法                      

参试者和临床工作人员均知晓分组情况，但输血决策由不参与研究的人员根据机构流程决定。                      

术中管理                      

受试者接受与其他非入组患者类似的麻醉和手术管理。临床管理（例如术中血液回收、氨甲环酸使用、红细胞输注阈值以及液体管理）在整个研究期间不变。                      

对于血流动力学稳定、非出血的患者，输注红细胞阈值为70g/L。整个研究期间采用“1单位输血”策略，即单次只输注1个单位的红细胞。输注前的血红蛋白浓度均被记录。对于活动性出血的患者，输血阈值和治疗均由临床医师决定。根据共识在床旁全血血液粘弹性监测（ROTEM®）指导下使用其他血制品来治疗凝血病。                      

结局                      

主要研究结局为手术开始至术后五天的输血率。次要研究结局包括血红蛋白在用药前后的变化、各种血制品输注量、术后引流量等。                      

样本量                      

既往本地数据提示术前血红蛋白为100-130g/L的患者中多达80%输注过至少1个单位红细胞。研究者认为输血风险降低15%是有临床意义的最低值。在功效80%时，基于双侧z检验、p=0.05、1：1分配并考虑脱漏量，每组需纳入330例患者。                      

中期分析                      

为了对比严重不良事件的发生率，预先计划的中期分析在第100例和200例患者完成手术后进行。前100例患者中两组间严重不良事件未见明显的差异。因纳入受试者速率低于预期，研究者提交了方案修正，在150例患者完成手术后进行中期分析。根据CONSORT对实用性研究中二元结果的推荐，研究者计算了输血的相对危险度（RR），并计划如果干预组较对照组输血比值比（OR）≤0.46时即结束研究。                      

数据统计                      

基线、手术相关和预后指标均使用合适的统计学描述方式总结。使用多因素逻辑回归模型对干预组主要研究结局进行分析，并根据协变量（C反应蛋白浓度、铁蛋白浓度、转铁蛋白饱和度以及肾小球滤过率）基线值进行矫正。所有接受手术的156名参试者均被纳入意向性治疗分析。干预组对比对照组的矫正后OR值及95%置信区间、矫正后RR值及95%置信区间均被计算。校正后的RR是在因变量和协变量相同的情况下，通过拟合具有稳健标准误的泊松回归模型得到。对有足够数据的次要结局指标采用适合的多因素回归模型进行分析。                      

结果                      

在2013年4月至2017年9月间，2151例门诊患者拟接受择期心脏手术，其中363例（16.9%）适合纳入本研究。中期分析显示干预组对比对照组的输血OR值低于0.46后结束本研究。共170例参试者被随机分配，其中干预组86例（50.6%），对照组84例（49.4%），共156例患者完成研究。                      

有193例符合入选标准的患者未纳入研究：85例患者拒绝，43例参与其他研究，34例在门诊就诊后2周内接受手术，18例接受了研究以外的贫血治疗措施，8例没有足够的能力签署知情同意，5例在纳入研究时无法联系（图1）。                      

图1 CONSORT流程                      

基线指标                      

患者、手术和血液学相关基线指标在表1中展示。两组在主要合并症、基线血红蛋白、铁状态及红细胞生成指标类似。随机化与手术间隔的时间、手术风险、手术类型以及体外循环时间也类似。                      

表1 患者基线指标

主要研究结局                      

主要研究结局通过对156例接受手术的参试者评估后得出。干预组接受输血的风险显著低于对照组（校正后OR=0.33；95%置信区间0.15-0.75；P=0.008）。校正后的RR值为0.77（95%置信区间0.63-0.94；P=0.010）。                      

干预组中患者接受红细胞输注的比例较低，输血率绝对差异为14.7%（表2）。基于此差异，为减少1名参试者输血而需进行干预治疗的人数为6.8人（95%置信区间，3.5-80）。                                              

表2 两组血制品使用情况                      

次要结局指标                      

输血：                      

输注红细胞和其他血制品的情况在表2中总结。尽管在术后5天内对照组中更多比例的参试者输注了红细胞，但两组间输注红细胞的单位数量没有显著差异。                      

血红蛋白浓度变化：                      

干预组血红蛋白升高的中位数为12.0（7.0至17.0）g/L，对照组为0.0（-5.0至6.0）g/L（表3）。校正后的组间差异为9.5g/L（95%置信区间6.8-12.2；P＜0.001）。尽管接受了治疗，10%的干预组患者和50%的对照组患者在术前血红蛋白浓度下降（图2）。更多的参试者在接受静脉铁剂和达贝泊汀治疗后血红蛋白增加了≥10g/L（48/79；61%），而口服铁剂仅为14%（11/77）。铁蛋白和转铁蛋白饱和度在两组中均增加，但口服铁剂组增加量较少。维生素B12缺乏（血清浓度＜200pg/ml）或叶酸缺乏（＜4ng/ml）在所有参试者中发生率分别为5.8%和1.9%。                      

图2 从随机化到术前的血红蛋白变化                      

图3 参试者不同时间的血红蛋白浓度变化                      

术后并发症：                      

两组间预计的临床结局没有显著差异，一些终点指标因过于少见而无法得出有意义的分析结论。两组中均无血栓栓塞并发症发生，干预组有4例患者发生了围术期脑栓塞。经过安全委员会评价，考虑为手术相关。这其中3例升主动脉有严重动脉粥样硬化，另外1例主动脉瓣环有异常的钙化导致换瓣困难。                                              

表3 次要结局指标

结论                      

对于合并铁缺乏相关低血红蛋白浓度的择期心脏手术患者，给与单剂量的静脉铁剂以及皮下达贝泊汀可增加其术前血红蛋白浓度并降低需要输血的风险，而口服铁剂不能。而术前贫血带来的术后不良结局是否最终可被此干预减轻，尚待阐明。