【话险危夷】入院时发生循环休克对院外心脏骤停患者结局的影响

心脏骤停后长时间低血压可加重缺血缺氧性脑病。入院时循环性休克与心脏骤停预后的关系尚未得到很好的研究。本研究旨在探讨入院时循环性休克与神经系统预后的独立相关性，并评估心血管合并症是否与循环性休克相互作用。纳入标准：2006-2017年国际心脏骤停登记处的4004名院外心脏骤停成年患者。循环性休克定义为收缩压低于90 mmHg或需要药物或者设备辅助支持，以维持住院期间足够的灌注。主要结果是出院时的脑功能评分（Cerebral Performance Category,CPC），分为良好（CPC 1-2）和差（CPC 3-5）。纳入者中38%的患者在入院时出现循环性休克，32%的患者在出院时有良好的神经功能。患者入院时未发生心血管疾病伴循环性休克且神经系统预后良好的校正比值比为0.60[0.46–0.79]。在主要分析中未发现与已存在的合并症有显著的相互作用。我们得出结论，院外心脏骤停入院时发生循环休克与较差的神经预后独立相关。 

缺血缺氧性脑病（Hypoxic Ischemic Encephalopathy,HIE）是发生院外心脏骤停（Out-of-Hospital Cardiac Arrest,OHCA）患者长期预后不佳的主要因素。心脏骤停早期可能因全身血管阻力降低、心功能不全而发生循环性休克，长时间的脑灌注不足会加重HIE。据报道，OHCA后循环性休克发生率为15%–68%。在既往研究中，循环性休克被定义为低血压、临床症状表现为低灌注或需要辅助措施以维持足够的灌注压。由于目前缺乏对循环性休克的共识，造成对患者的选择存在差异，这使得既往报道的循环性休克发生率存在较大差距。

国际复苏联合委员会（ILCOR）把心脏骤停后的结局存活率和神经功能恢复分为良好和差。既往观察性研究未能证明心脏骤停后心输出量的增加可以改善患者长期预后。现有观察性研究建议，在重症监护的初始治疗阶段应维持平均动脉压（MAP）高于65 mmHg。据报道，复苏的患者中有35%出现脑灌注调节功能受损，并且以先前合并高血压的患者居多。这可能解释了针对OHCA后低血压患者升高血压的干预试验缺乏有益效果的原因。尽管对OHCA患者入院时循环性休克与预后之间的关系进行了许多研究，但数据存在冲突。在这项对大型国际心脏骤停数据库的观察性研究中，我们的假设是，入院时的循环性休克与OHCA后神经系统预后呈独立相关。作为一项二次分析，我们探讨了心血管合并症患者循环性休克对神经系统预后的相对影响。

方法

研究设计和设置：这是对2006年至2017年在国际心脏骤停登记处（INTCAR）登记的患者的回顾性注册研究，该登记处是一个大型的北美/欧洲心脏骤停后登记处，包含定义的核心数据集。本次数据收集与应用已被各个国家伦理审查委员会（ERB）批准。根据赫尔辛基宣言，经伦德伦理审查委员会批准，所有参与者均放弃知情同意，相关编号：REPN Lund Dnr 2007/272。

研究人群：我们对INTCAR登记中的所有患者都进行了资格筛选。排除标准如下：院内心脏骤停（IHCA）的患者；入院时清醒的患者，定义为格拉斯哥昏迷评分中运动反应评分等于6；18岁以下患者；关于入院时是否存在循环性休克或对出院时脑功能评分（CPC）的记录缺失的患者。对连续解释变量与结果呈线性相关的患者进行亚组分析。

结果和定义：根据国际急救与复苏联合会的核心指标提议，主要结果在出院时分为良好（CPC 1-2）或差（CPC 3-5）。CPC评分范围是从1到5，其中1表示大脑功能良好或轻度受损，2表示大脑中度受损，3表示大脑功能严重受损，4表示昏迷或植物人状态，5表示脑死亡。默认情况下，根据该定义，神经系统恢复不良与死亡率相关。循环性休克定义为收缩压低于90 mmHg或需要药物或者设备辅助支持以维持足够的灌注压，如肌肉松弛剂、血管活性药物、机械循环辅助装置以维持收缩压≥90mmHg或终末器官低灌注。

入院定义为患者在OHCA之后的第一个场所，如急诊科（Eemergency Department,ED）、重症监护病房（Intensive Care Unit,ICU）或冠状动脉造影实验室，具体取决于医院的情况。开始高级生命支持（Advanced Life Support,ALS）的时间定义为从目击心脏骤停的时间开始，或未被目击心脏骤停的情况下，从紧急呼叫到医务人员开始进行高级生命支持的时间。自主循环恢复（Return Of Spontaneous Circulation,ROSC）被定义为连续20分钟不需要进行胸部按压且循环迹象持续存在。如果先前存在的合并症影响当前的药物治疗或先前因此疾病做过手术治疗，或在心脏骤停被发现时患者正处于医疗监护下，则研究中记录这些合并症。肥胖定义为体重指数>35。

统计分析：连续描述性数据以四分位数(IQR)的中位数表示。基线变量的差异采用分类数据的卡方检验，而连续数据则采用t检验或Mann-Whitney检验。缺失小于20%的变量被视为分析中解释变量的候选变量。对所有变量组进行两两相关性比较。如果Pearson相关系数大于0.75或小于-0.75，从我们的主要假设角度来看，相关性最小的变量将从分析中删除。在对数据进行正态转换时将连续型变量偏度转化为正态分布，选择最低的皮尔逊P统计量/自由度的方法。所有连续变量均按标准差(SD)计算。对缺失超过5%的变量的分析没有发现系统性缺失机制的证据。最终分析基于使用鲁宾规则的汇总估计，来自24个数据集，由链式方程计算，对连续变量进行预测均值匹配，对分类变量进行逻辑回归，使用所有建模变量和结果。

循环性休克与预后之间的关联使用广义相加方法（GAM）进行估计，该方法使用光滑函数将连续变量拟合到使用5节的三次限制样条。通过绘制解释变量的残差与因变量的对数概率，并通过估计k指数，检查连续变量的平滑函数的拟合。模型调整为：初次被监测到的节律：无脉搏电活动(PEA)、停搏或无搏室性心动过速或心室颤（VT/VF）；存在ST抬高型心肌梗死（是/否 ），目击停搏（是/否）；旁观者执行心肺复苏（是/否）；ALS开始时间（分钟 ）；性别（男性/女性）；至ROSC的时间（分钟）；年龄（岁）；住院时发生循环性休克（是/否），存在以下合并症（存在/不存在）：神经血管疾病、慢性阻塞性肺疾病、肥胖、糖尿病、慢性肾脏疾病、高血压、冠状动脉疾病、充血性心力衰竭、心律失常；合并症和循环性休克之间的相互作用。GAM模型的结果以95%置信区间（CI）的比值比（OR）表示。

为了估计我们模型中连续变量与结果的相关性，我们对一组与出院时神经系统结果呈线性相关的连续变量进行了亚组分析。对亚组分析中变量的截止值进行了检验，并确认为线性。完整病例模型证实连续数据的一致性<0.01，分类数据的方差指数（VIF）<3，表明无显著的一致性或多重共线性。拟合优度通过Hosmer-Lemeshow检验得到确认。通过将我们的结果与使用校准的-∂ 缺失率大于5%的变量的调整数据比较进行了敏感性分析。由于该分析的探索性质，未对多重测试进行校正。

图1.CONSORT流程图。最终分析包括4004名患者。CPC脑功能分类

结果

在INTCAR登记的5943名登记患者中，4004名符合纳入标准（图1）。在最终分析的入选患者中，1506名（38%）患者在入院时处于循环性休克，1298名（32%）患者在出院时具有良好的神经功能结果（CPC1-2）。循环性休克在女性中更为常见，女性为42.0%，男性为35.6%。入院时发生循环性休克的患者年龄为64岁[54-73]和年龄为62岁[51-72]的患者相比，心脏骤停发生率分别为75.8%和79.4%，不可电击复律心律（心跳停搏或PEA）的发生率分别为52.3%和47.7%，ROSC的中位时间分别为29[18-42]和20[13-30]分钟，有合并症的患者更易受累，神经系统功能状况更差。在循环性休克人群中，机械性胸外按压装置的使用更为常见，分别为22.9%和19.5%（表1）。

表1.根据入院时循环性休克分层的基线特征。

纳入主要分析的患者，n=4004。分类数据表示为绝对计数和频率，连续数据表示为四分位数范围的中间值。IQR四分位区间；COPD：慢性阻塞性肺疾病；CPR:心肺复苏术；ALS:高级生命支持；ROSC:自主循环恢复；STEMI：ST段抬高型心肌梗死；ECG：心电图；GCSm：格拉斯哥昏迷评分运动评分。

解释模型表明年龄、ROSC和结果之间呈非线性相关，与执行ALS时间呈线性相关（补充图S1）。对总体来说，如果先前没有合并症的情况下，入院时循环性休克作为神经功能预后差的影响因素，其调整后的OR值为0.60[0.46–0.79]。与先前存在的合并症之间没有显著相关（图2）。模型的可解释方差为32.6%。

图2.出院时神经系统结果良好的相关性。

在多元广义加性方法模型中，森林图说明了1-2类大脑表现的优势比。在整个队列中进行分析，n=4004。首次监测心律的参考类别为可电击复律心律（心室颤动或室性心动过速）。到ALS的时间已被平方根转换，缩放到标准偏差并居中。模型中包括循环性休克和先前存在的合并症之间的相互作用。点估计值以95%置信区间的优势比（OR）表示。模型中包括了自主循环的恢复时间和年龄，但由于关系呈非线性而未给出。PEA:无脉电活动；STEMI:ST段抬高型心肌梗死；ECG:心电图；CPR:心肺复苏术；SD:标准差；COPD慢性阻塞性肺疾病；BMI:体重指数；TTM:目标温度管理。

为了研究模型中所有变量对结果的相对贡献，我们通过对这些变量的不同界限值进行测试，定义了一组具有线性连续变量的患者。我们发现，在年龄为42-92岁、ROSC时间为9-87分钟的组中，共3030名患者（占总队列的76%），解释连续变量呈线性关系（补充图S2）。对于亚组分析中的患者，先前不存在合并症且入院时发生循环性休克后具有良好结局的患者，其调整后的OR为0.65[0.47–0.90]。循环性休克与既往只合并高血压的患者之间的OR为0.64[0.42–0.98]，表明循环性休克患者中合并高血压比无高血压患者良好预后几率低36%。相反，在循环性休克合并心律失常的患者，其OR为1.96[1.03–3.71]，表明与单独循环性休克相比，合并心律失常患者良好结局的几率大两倍（图3）。

图3：亚组分析中出院时神经系统良好结果的相关性。

在多元广义加性方法模型中，森林图说明了1-2类大脑表现的优势比。对一组具有线性连续解释变量的患者进行了分析，年龄为42-92岁，ROSC时间为9-87分钟。首次监测心律的参考类别为可电击复律心律（心室颤动或室性心动过速）。年龄（岁）和到ROSC的时间（分钟）已通过有序分位数转换为正态，到ALS的时间已进行平方根转换。转换后，变量已缩放到标准偏差并居中。模型中包括循环性休克和先前存在的合并症之间的相互作用。点估计值以95%置信区间的优势比（OR）表示。PEA:无脉冲电活动;STEMI:ST段抬高型心肌梗死；ECG：心电图；ROSC：自主循环恢复；CPR：心肺复苏术；SD；标准差；COPD；慢性阻塞性肺疾病；BMI；体重指数；TTM：目标温度管理。

在对丢失数据的影响进行敏感性分析时发现，入院时循环性休克作为出院时神经系统结果的预测因素的点估计值与既往资料中的非常相似（数据未显示）。

结论

OHCA入院时发生循环性休克与出院时不良的神经功能呈独立相关。

评述：

近些年随着急救医疗体系的完善和心肺复苏技术的提高，患者发生心脏骤停经最初 CPR 后恢复自主循环成功率有所提高，但出院存活率仍然很低。影响患者预后的主要因素是心脏骤停后综合征，包括伴随循环休克的心肌功能障碍，伴随凝血系统激活的系统性炎症，不断进展的脑损伤以及持续存在的病理学变化。

这项研究是基于提出的假设，即入院时的循环性休克与OHCA后神经系统预后呈独立相关，通过大型国际心脏骤停患者的数据库，对纳入符合OHCA后循环性休克标准的患者进行了回顾性观察研究，探讨了心血管合并症患者循环性休克对神经系统预后的相对影响。这项研究结果证实了OHCA患者的早期循环性休克与不良的神经预后独立相关。其原因可能是在心脏停搏后，脑功能自动调节的下限向右移动。这会导致脑血流依赖于血压，使脑氧合在低血压时降低。微循环损伤引起的脑灌注不足进一步加剧了这一过程。

此项研究因缺乏一个普遍被接受的循环性休克的定义以及单一的神经损伤脑功能评分存在一定的局限性，但是结果还表明，应在未来的研究中优化的个体血压目标，因为一些患者可能会从较高的停搏后血压目标中获益。由于心脏骤停后综合征患者大部分存在脑血管自身调节功能受损和复苏后心功能障碍，而平均动脉压既是影响脑组织灌注的关键因素，也是影响心功能的重要参数。所以，最佳平均动脉压应保证大脑灌注，而又不会使受损的心肌处于后负荷过量的状态。目前尚无前瞻性研究确定心脏骤停后的最佳平均动脉压，但是建议心脏骤停患者维持平均动脉压 > 65 mmHg，收缩压 >90 mmHg，有利于提高重要脏器的组织灌注，从而改善患者的远期预后。

翻译：后晓超 热孜万古丽 

述评：闫磊 

原始文献：   Joachim   Düring, MartinAnnborn, Josef Dankiewicz.et al.Infuence of circulatory shock at hospital admission on outcome after       out‑of‑hospital cardiac arrest.Scientifc Reports.(2022) 12:8293   .            

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