近端肾小管性酸中毒（II型）

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Medeiros, M., Guadarrama, O., Muñoz, R. (2022). Proximal Renal Tubular Acidosis (Type II). In: Muñoz, R. (eds) Renal Tubular Acidosis in Children. Springer, Cham. https://doi.org/10.1007/978-3-030-91940-5_8

近端小管的主要功能是碳酸氢钠NaHCO+3−重吸收（90%的过滤）和氨生产。纳赫科+3−重吸收是通过顶端膜上的NHE3反转运体（交换剂）（Na / H离子）进行的。纳卡特酶交换Na / K（基底外侧膜）。钠+氢氧化钠+++++++3−在基底外侧膜处被重吸收（NBCe1共转运蛋白）。碳酸酐酶（CA）有利于Na / H交换。染色体突变（NHE3、NBCe1、CA）导致遗传性 RTA。全身性疾病的继发性 RTA 有几种：肾病性胱氨酸病、低磷血症性佝偻病、狼疮性肾病和药物中毒。临床表现主要是多尿，烦渴生长迟缓，佝偻病，Fanconi综合征（厌食，呕吐，氨基酸尿，高氯血症RTA（正常阴离子间隙），低钾血症，糖尿，磷尿）。治疗主要基于碳酸氢盐给药，以及继发性 RTA 病例的原发性疾病管理。

介绍

从理论上讲，近端肾小管性酸中毒（RTA）应该被描述为I型RTA，因为改变位于近端小管。然而，远端肾小管性酸中毒或I型RTA是第一个被描述的。因此，按时间顺序，近端RTA的相应位置是II型或PRTA[  1  ，  2  ]。根据病因，PRTA 可能是原发性或继发性的。反过来，PRTA可以被细分为遗传性，先天性或获得性。继发性PRTA成为全身性原发性疾病的一部分，除了RTA相关异常外，还可能出现其他临床和实验室表现，继发于近端小管中存在的多种功能改变。PRTA 的临床表现是一种以高氯血症性系统性代谢性酸中毒为特征的综合征，伴有正常的阴离子间隙、低钾血症、佝偻病、厌食、呕吐和生长迟缓。在大多数情况下，血液中碳酸氢盐的浓度[HCO3−]s通常约为15毫摩尔/升。在大多数继发于全身性疾病的PRTA病例中，更明显的症状取决于原发性疾病。原发性疾病的症状重叠，往往比RTA的症状更占优势。这些知识是相关的，因为误诊系统性原发性疾病或继发性RTA可能导致建立错误的治疗，从而阻碍对患者的充分护理[3，4]。

病因学和病理生理学

在生理条件下的正常成年人中，过滤后的碳酸氢盐，每天约4000 mmol，几乎完全被近端小管重吸收（≅90%）。其余的被肾单位重新吸收，因此最终的尿液是HCO3−自由。近端肾小管执行两种基本的肾小管功能，保持酸碱代谢的平衡。第一种包括氨的合成和肾小管分泌（NH3），一旦进入管状管腔，就会捕获H离子成为铵（NH+4+).称为氨的缓冲溶液含有两种化合物，氨和铵（NH3/新罕布什尔州4+），pK ≅ 9.2。在肾单位的管状管腔中，氨的最大量是NH4+.缓冲系统氨/铵对氢离子的排泄是细胞外液（ECF）中H排泄的最有效生理方法。对应物，可滴定酸，主要是磷酸和硫酸，及其相应的碱（HPO+4=/H2采购订单4−和人权观察4=/H2所以4），负责排泄肾脏消除的H总量的另一半。+另一方面，在系统性代谢性酸中毒发作期间（无论病因如何），大多数H离子（质子）以氨的形式排泄。不含缓冲溶液的H离子的排泄，无论是氨还是可滴定酸，仅占ECF氢离子总排泄量的一小部分，对整个酸碱代谢几乎没有重要性。尽管如此，无尿H离子决定了尿液的pH值[5]。  +++近端肾小管的第二个重要功能是回收过滤后的碳酸氢盐。（见第  2章  ）。作为NaHCO分子存在于腔内的肾小球滤液的碳酸氢盐+3−不能在近端小管中经历这样的重吸收，因此分子必须在钠和碳酸氢盐中解离。Na分子在交换器Na / H（NHE 3）存在的情况下被刷状边界细胞的顶膜重吸收，以换取H。然后，钠重吸收继续在基底外侧膜进入管周间隙和血管直肠，通过该位点的反转运蛋白NaKATP酶的作用[6，7，8]。++++++残留在管状管腔中的碳酸氢盐（先前由NHE3在顶端膜分泌）与H分子结合形成碳酸（H+2一氧化碳3).然后碳酸分解成H2O 和一氧化碳2在细胞外酶碳酸酐酶-IV的存在下。两种分子通过水通道蛋白的作用被重吸收到细胞质基质中，水通道蛋白具有运输水和气体的跨膜能力;在本例中，一氧化碳2分子。再次，一旦进入近端管状细胞的细胞质基质中，Na和HCO+3−分子在细胞内碳酸酐酶II（AC II）存在下重新组装形成NaHCO+3−，其将通过 NBC1 共转运蛋白通过基底外侧膜重吸收 [9，10，11]。近端 RTA 的特征是近端肾小管功能缺陷，这是由于碳酸氢盐重吸收阈值低所致。几种病理情况可能导致这种改变，下面将对此进行分析。应该注意的是，HCO近端重吸收的减少3−增加其远端管状负荷，超过肾小管HCO3−后一段的重吸收能力，尿液碳酸氢盐排泄增加，从而导致尿液pH值的继发性增加。然而，PRTA 患者的远端酸化能力完好无损。因此，当碳酸氢盐的血浆浓度[HCO3−]降低并等于近端重吸收阈值降低，小管远端部分增加碳酸氢盐的重吸收和H的排泄，直到远端水平的尿酸化能力恢复，尿pH值降低至≤5.5[12]。当PRTA患者发生碳酸氢盐肾外丢失时，例如腹泻患者，可能会发生这种情况。在这些临床情况下，鉴于所提到的生理适应，与远端RTA患者发生的情况相反，近端RTA患者可能能够酸化尿液。+

临床方面

PRTA的临床表现和病理生理学取决于肾小管重吸收HCO机制缺陷的病因3−.因此，PRTA可能是散发性的、遗传性的（常染色体隐性或显性）或获得性的。特异性遗传性染色体突变在范可尼综合征临床上不显示。孤立性原发性 RTA 可偶发或遗传性发生。临床表现为RTA的常见体征和症状，无任何其他临床表现[  13  ]。然而，这种表现在区域贸易协定中并不常见。所有类型的RTA在儿科肾脏疾病的整体概念中都很少见。此外，ATR IV型的主要或遗传形式甚至比获得性形式更罕见。遗传性近端RTA最常见的形式是隐性型，其中存在共转运蛋白NaHCO的突变。+3−或 NBCe1（基因 SLC4A4，染色体 4p21），其化学计量学似乎为 3 HCO3−：1 纳。临床表现出现在早期;除了代谢性酸中毒伴高氯血症和低钾血症外，还可能出现生长迟缓、严重眼部疾病（青光眼、带状角膜病、白内障）、脑钙化（主要在基底神经节）、智力迟钝、甲状腺功能减退症和牙齿以及胰腺改变。这种类型的近端RTA最初在日本被描述[11，14，15]。（见第2章，图8.1）。+

图 8.1

遗传性 pRTA 中的染色体改变。X标记表示具有染色体改变的分子，这些分子存在于近端小管刷状边界细胞的细胞内碳酸酐酶II（AC II）酶中。该酶加速平衡反应，在平衡反应的水合相中形成碳酸（H2一氧化碳3） 和 Na + HCO+3−.另一个被指出的分子是Na / HCO+3−交换剂，称为NBCe1，在SL4A4 / 4q21染色体中发生突变。后一种分子通过近端小管的基底外侧膜重吸收碳酸氢钠  全尺寸图像   

另一种罕见的遗传性PRTA品种是细胞内碳酸酐酶II酶（CA II基因，染色体8q22）的突变（见第  4  章）。由于AC II在近端和远端小管中表达，因此该酶的缺乏在临床上表现为混合RTA或III型。遗传传播是常染色体隐性遗传的，继发于破骨障碍和智力低下的石骨症。如今，大多数作者认为混合或III型RTA是远端RTA的子分类，而不是孤立的特定病理学。由于AC II在体内的广泛分布，可能存在全身表现[  16  ，  17  ]。AC有15种已知形式，是AC II在人体内分布最明显的。此外，它具有最高的催化活性[  18  ]。PRTA常染色体显性遗传型仅在两个家族中出现过描述，其中一个在哥斯达黎加，其受影响的个体生长迟缓和佝偻病[  19  ，  20  ]。

大多数 PRTA 病例继发于不同病因的罕见全身性疾病，临床表现为范可尼综合征，表现为糖尿、氨基酸尿、枸橼酸尿、磷酸尿、钙尿、低度蛋白尿和 RTA 伴尿碳酸氢盐丢失等表现。根据它们的频率，这些病理中的大多数在儿童中很少见或非常罕见。次要 RTA 并不总是存在。这些疾病是散发的或遗传的，如中间代谢，各种病因的肾小管间质性肾炎，由使用肾毒性药物（镇痛药，抗生素），狼疮肾病，干燥症，威尔逊氏病，肾脏疾病：髓质囊肿，胱氨酸病，半乳糖血症，酪氨酸血症，遗传性果糖不耐症，Lowe综合征，von Gierke病，Fanconi-Bickel综合征，登特氏病等。最近，PRTA在HIV抗病毒治疗期间被描述;肝炎，以及肾移植患者（±20%）。症状取决于病因。然而，大多数患者临床表现为范可尼综合征[  21  ]。

肾病性胱氨酸病是一种遗传性代谢紊乱。在墨西哥，它是儿童中最常出现近端RTA和范可尼综合征临床表现的疾病之一。即便如此，根据FEMEXER（墨西哥罕见病联合会）2017年12月的报告，它在我国仍被归类为罕见，因为它的发病率为1：100，000-1：200，000新生儿。基因突变位于编码胱氨酸蛋白的CTNS基因（染色体17p13）上，该蛋白显然是溶酶体膜蛋白，其功能是胱氨酸特异性膜溶酶体转运蛋白，具有全身分布[  22  ]。受影响最大的器官是眼睛（眼球前房有胱氨酸沉积物）和肾脏（肾病性胱氨酸病，溶酶体中有胱氨酸沉积）[  23  ，  24  ]。溶酶体胱氨酸在肾近端肾小管刷缘细胞中的积累导致肾小管萎缩，光学显微镜外观被描述为“鹅颈”，这些病变导致Fanconi综合征的发展[  25  ]。临床体征包括甲状腺功能减退、生长迟缓、低磷血症性佝偻病和肾功能受损。在不进行特异性治疗的情况下进展为慢性肾功能衰竭[  26  ]。一些免疫性疾病，如系统性红斑狼疮（SLE），也可能与PRTA一起发展。SLE是一种来源不明的疾病，其特征在于自身抗体的产生，如抗核，抗磷脂，抗线粒体抗体等。系统性红斑狼疮可能累及肾脏（狼疮性肾病），伴有肾小球滤过率 （GFR） 进行性降低、蛋白尿和近端 RTA。SLE的发病率在儿童中比成人更常见，并且临床表现更具侵袭性。

根据国际文献，系统性红斑狼疮的发病率为1-20：900，000儿童。在这些病例中，狼疮肾病的发生率为<100，000（儿童/年），发病率为3.3-24：100，000儿童/年[  26  ]。女性的发病率更高（8-13：1）[  27  ]。在广大北美儿童群体中，系统性红斑狼疮的年平均发病率为 2.22（95% 置信指数 [CI]：2.05–2.40），狼疮肾病的发病率为 0.72 （95% CI 0.63–0.83）例/100，000 名 3 至 18 岁的儿童，而 SLE 的患病率为 9.73 （95% CI：9.38–10.08）/100，000 名儿童， 狼疮肾病的患病率为3.64（95% CI 3.43–3.86）/100，000名儿童[  28  ]。

SLE的临床表现与成人相似，但在对生长发育的影响、学业成绩失败、慢性疾病引起的心理障碍（可能因狼疮性脑病的存在而加重）以及肾脏损伤进行时（主要是当需要肾功能替代疗法时）方面存在差异[  29  ]。与成人人群相反，大多数SLE患儿（60-80%）在发病时表现出狼疮性肾病的症状[  30  ]。通过活检获得的肾组织中的组织病理学发现，以及通过光学显微镜、免疫荧光和电子显微镜检查，显示不同类型的病变。结果根据世界卫生组织（WHO）进行分类。肾脏组织病理学病变的研究组描述了六度的变化。

IV级的特征是与弥漫性渗出性毛细血管内和毛细血管外肾小球肾炎相容的变化，显示位于肾小球簇和肾小管中的各种类型的免疫复合物沉积物。此外，伴有新月形成的毛细血管外沉积物伴有急性增殖性炎症性病变，通过适当的治疗可能是可逆的，这与慢性、通常不可逆的纤维化病变的存在相反[  31  ]。后一种严重的组织病理学病变与较差的进化有关，可快速进展为终末期肾功能衰竭。由于超过一半的狼疮肾病患儿在初始肾活检中出现这种类型的损伤，因此预后比成年患者更严重[  32  ]。狼疮性肾病的临床表现与肾小球肾炎伴急性肾炎综合征或肾炎肾病综合征的发生有关，其特征为高血压、低血容量、血尿、蛋白尿、水肿和氮质血症。PRTA可能出现在SLE患者中，具有通常的体征和症状。实验室免疫学研究表明，低饱和，特异性自身抗体，如抗DNA;反核;抗磷脂抗体等[  33  ]。

尿沉渣显示游离的红细胞和白细胞，伴有红细胞和白细胞管型，通常伴有颗粒状、蜡质和透明细胞。来自不同药物和药物的肾毒性是PRTA的另一种获得性形式，通常在毒性药物停药时可逆，在检测到毒性后尽快。在一些临床情况下，有毒物质可能产生肾小管病变，如膜窄链病、淀粉样变性、骨髓瘤、自身免疫性疾病，以及摄入有毒金属如镉、铅、汞、金和铋。与肾毒性更常相关的药物有抗生素、镇痛药、非甾体抗炎药、X射线造影剂、高渗溶液、麻醉剂、化疗、钙调磷酸酶抑制剂等。与PRTA发展相关的一些药物包括碳酸酐酶抑制剂（乙酰唑胺）、异环磷酰胺、托吡酯、氨基糖苷类、丙戊酸、替诺福韦、利托那韦等[  34  ，  35  ，  36  ]。应识别一些与肾毒性发展相关的诱发性危险因素，并将其包含在临床图表中，例如在给予相关药物之前，个体当时的健康状况和先前存在的疾病（肾衰竭，肝病，糖尿病，水合作用状态，低血容量），患者的年龄（新生儿，早产，儿童，衰老）， 多种肾毒性药物的给药，每种药物的特异性毒性，协同作用和遗传多态性等。

此外，值得一提的是，药物的肾毒性随着肾血流量的减少而增加，在正常情况下为有效心输出量的20-25%[  37  ]。临床表现各不相同，因为药物的肾毒性导致多种组织病理学改变，例如肾小管坏死，皮质坏死，肾小管间质性肾炎，白细胞积聚伴嗜酸性粒细胞的存在等。尿沉渣中可能出现少尿、白蛋白尿、红细胞、透明和颗粒管型。可能出现氮质血症、急性和慢性肾损伤以及肾小管性酸中毒，通常为近端或远端[  37  ，  38  ]。因此，在评估合理的肾毒性期间，必须将提出的问题指向检测潜在肾毒性药物的施用。通过实验室检查确诊，如全血细胞计数、血液化学、电解质、肾小球滤过率、尿液分析、尿中电解质、白蛋白尿等。放射学检查可能包括腹部 X 线检查、肾脏超声检查和尿路检查。其他实验室检查可能与疑似诊断一致，有时包括经皮肾活检。

最近在血液和尿液中研究了几种生物标志物，例如“脂质链淀粉相关的中性粒细胞明胶酶”（NGAL），跨膜蛋白“肾损伤分子-1”（KIM-1），白细胞介素（IL-18），“蛋白质脂肪酸结合”（L-FABP）和心脏脂肪酸结合蛋白（HFABP），嗜环蛋白，α1-微球蛋白，β2-微球蛋白和簇氨酸等。这些生物标志物主要在尿液中进行，旨在支持检测肾近端肾小管损伤。迄今为止，尚无标志物检测到近端RTA的存在，这对于使用手头的常用方法正确诊断该病非常重要，并避免对该病症进行过度诊断[  39  ]。