EAU:男性不育

男性不育

定义、分类

不孕症的定义是性活跃的非避孕夫妇无法在1年内实现自然妊娠[1497]。原发性不孕症是指从未有过孩子，并且在不使用避孕方法的情况下连续至少12个月发生性行为后无法怀孕的夫妇。继发性不孕症是指以前至少能够怀孕一次（具有相同或不同性伴侣）的不孕夫妇。复发性流产与不孕不同，定义为2次或2次以上未决妊娠。

流行病学/病因/病理生理学/危险因素

10.2.1. 简介

大约15%的夫妇在1年内没有怀孕，并寻求不孕症的治疗。八分之一的夫妇在尝试怀上第一个孩子时遇到问题，六分之一的夫妇在尝试怀上后代时遇到问题[]。在50%的非自愿无子女夫妇中，发现男性不育相关因素，通常伴有精液参数异常。因此，所有属于不育夫妇的男性患者都应接受接受过男性生殖培训的泌尿科医生的医学评估。

男性的生育能力可能由于而受损：

先天性或获得性泌尿生殖系统异常;

性腺毒性暴露（例如放疗或化疗）;

恶性肿瘤;

泌尿生殖道感染;

阴囊温度升高（例如，由于精索静脉曲张）;

内分泌紊乱;

遗传异常;

免疫因素。

在30-40%的病例中，没有发现男性相关因素可以解释精子参数的损害，历史上被称为特发性男性不育症。这些男性既往无影响生育能力的疾病史，体格检查和内分泌、遗传和生化实验室检查结果正常，但精液分析可能显示病理结果（见第10.3.2节）。不明原因的男性不育症被定义为精子参数和伴侣评估正常的不明原因的不育症。20%至30%的夫妇将有不明原因的不孕症。现在人们认为，特发性男性不育可能与几种先前未确定的病理因素有关，包括但不限于环境污染导致的内分泌紊乱、活性氧（ROS）/精子DNA损伤或遗传和表观遗传异常[1501]。

高龄已成为与男性因素不育患病率逐渐增加相关的主要危险因素之一[1502-1509]。同样，在每对不孕夫妇的管理以及男性伴侣的诊断和治疗策略中，必须考虑高龄产妇年龄[1510，1511]。这应包括女性伴侣的年龄和卵巢储备，因为这些参数可能决定时机和治疗策略方面的决策（例如，辅助生殖技术[ART]与手术干预）[1502-1505]。表40总结了与男性不育相关的主要因素。

表40：男性不育原因及相关因素以及10，469例患者中的分布百分比[1512]

CBAVD = 先天性双侧输精管缺失。

关于流行病学和病因学的建议

诊断性检查

必须始终对男性患者进行重点评估，并应包括：病史和生殖史;体格检查;精液分析 – 严格遵守世界卫生组织 （WHO） 人类精液特征的参考值 [1513]和激素评估。根据临床特征和精液参数，可能需要其他检查（例如，遗传分析和影像学检查）。

医疗/生殖史、体格检查

医疗、生殖史

病史应评估可能影响男性伴侣生育能力的任何危险因素和行为模式，例如生活方式、家族史（包括睾丸癌）、合并症（包括全身性疾病，如高血压、糖尿病、肥胖症、MetS、睾丸癌等）、生殖泌尿系统感染（包括性传播感染）、睾丸手术史，并排除任何潜在的已知性腺毒素。

不孕症患者病史的典型发现包括：

隐睾症（单侧或双边）;

睾丸扭转和创伤;

泌尿生殖系统感染;

暴露于环境毒素;

性腺毒性药物（合成代谢药物，化疗剂等）;

暴露于辐射或细胞毒性物质。

10.3.1.2. 体格检查

在评估每个不育男性时，包括是否存在第二性征，必须进行有针对性的体格检查。必须评估睾丸的大小，质地和一致性。在临床实践中，通过Prader的兰花计评估睾丸体积[1515];与美国评估相比，睾丸测量法可能高估睾丸体积[1516]。由于所研究人群的差异（例如，地理区域、营养、种族和环境因素），Prader睾丸的睾丸体积没有统一的参考值[1515-1517]。在欧洲普通人群中报告的Prader睾丸计衍生的睾丸平均体积为20.0±5.0 mL [1515]，而不育患者为18.0±5.0 mL [1515，1518，1519]。应始终确定输精管的存在，附睾的丰满度和精索静脉曲张的存在。同样，应评估睾丸、附睾和输精管的明显异常。还应评估其他躯体改变，例如阴茎异常（例如包茎、包皮系带短、纤维化结节、尿道上裂、尿道下裂等）、体毛分布异常和男性乳房发育。

对具有提示睾丸缺乏特征的患者进行体格检查的典型发现包括：

第二性征异常;

睾丸体积和/或一致性异常;

睾丸肿块（可能提示癌症）;

睾丸缺失（单侧）;

男性乳房发育症;

精索静脉曲张。

精液分析

对于每对不孕夫妇，无论是精液分析显示异常，还是精子参数与参考值相比正常，都必须进行全面的男科检查[1520]。重要的治疗决策基于精液分析的结果，大多数研究评估精液参数作为男性生育能力的替代结果。然而，精液分析无法准确区分育肥男性和不育男性[1521];因此，必须根据参考值对整个实验室检查进行标准化（表 41）。人们一致认为，现代精液分析必须遵循这些准则。射精分析已被世卫组织标准化，并通过出版最新版的《世卫组织人体精液检查和处理实验室手册》进行传播。值得注意的是，第6版《世界卫生组织人类精液检查和处理手册》[1522]已于2021年7月出版，并报告了与上一版（第5版）相比的一些差异。[1523]在过去的11年中一直被使用。因此，新发布的版本在日常临床实践中的全球实施可能是渐进的。

第6版《世界卫生组织手册》更像是一个技术指南，而不是临床指南。因此，它包括三个部分：i）精液检查;ii）精子制备和冷冻保存;以及iii）质量评估和质量控制。

总体而言，精液检查的程序分为三章：

基础检查，其中包含的调查比上一版少，每个实验室都应根据循序渐进的程序和循证技术进行。

扩展分析，通过选择实验室或临床医生的特殊要求进行。

高级考试，被归类为专注于非常专业，主要是研究方法和其他新兴技术。

总体而言，在第6版和第5版之间已经确定了一些相关的差异。

基础检查：

精子数量评估：实验室不应像第5版所建议的那样停止评估低浓度（200万/毫升）的精子数量，但应报告较低浓度，并指出与计算少量精子相关的错误可能非常高。在本版本中，人们认识到每次射精的精子总数（精子输出）比精子浓度具有更多的诊断价值;因此，必须准确测量精液量。

精子活力的评估：精子活力的分类已恢复到快速渐进性运动，缓慢渐进性运动，非进行性运动和不运动（a，b，c或d级），因为存在（或不存在）快速进行性精子被认为具有临床重要性。

精子形态评估：第6版推荐了泰格伯格严格的标准，通过精子适应的帕帕尼科拉乌染色。

此外，不应在所有样本中进行活力测试，而只有在发现很少的活动精子时才进行。

扩展考试

本章包含检测白细胞和生殖道炎症标志物的程序，精子抗体，多个精子缺陷的指数，射精序列，检测精子非整倍性的方法，精液生物化学和精子DNA片段化。

高级考试

过时的测试，如人卵母细胞和人透明带结合以及仓鼠卵母细胞渗透测试已被完全删除。研究测试包括评估ROS和氧化应激，膜离子通道，顶端体反应和精子染色质结构和稳定性，计算机辅助精子分析（CASA）。

参考范围和参考限值

在第5版中，介绍了约1，800名男性在尝试后12个月内对自然受孕有贡献的数值分布，该分布的较低第5百分位数被认为是正常与异常精子参数的真正截止限值[1513]。

第6版edn强调，来自参考男性的数据分布并不代表可育和亚育个体之间的限制[1522]。事实上，在最新一期的《世卫组织手册》中，对第5版提供的数据进行了进一步评估，并补充了12个国家约3，500名男性的数据[1520]。值得注意的是，分布与2010年的汇编没有太大区别。表41根据2010年和2021年版的世卫组织手册报告了精液特征的下限参考限值。

根据新的世卫组织手册，参考人群中男性数据的第五个百分位数较低（表41）并不代表可育和不育男性之间的限制。对于体内和体外活产的一般预测，需要对整个男性和伴侣的生殖潜力进行多参数解释。

从研究中也清楚地看出，在日常临床实践中可能需要比精液分析更复杂的测试，特别是对于属于自然受孕或ART复发性流产的夫妇的男性和患有不明原因男性不育症的男性。尽管鉴于研究的异质性，无法得出明确的结论，但这些患者的精子DNA可能受损，从而导致妊娠失败[1501，1524，1525]（见下文）。

表 41：精液特征的下限参考限值（第 5 百分位数及其 95% CI）

CI = 置信区间;MAR =混合抗球蛋白反应;NP = 非渐进式;PR = 渐进式 （a+b运动性）。

总体数据的分布以单侧区间（参考总体数据的极端值）表示。较低的第5百分位数表示仅由参考人群中5%的男性发现的水平。

如果精液分析根据WHO标准正常，一次检测就足够了。如果至少两次检查的结果异常，则需要进一步的男科检查。根据WHO参考标准第5端，区分以下几点很重要[1523]：

少精子症：<1500万精子/ mL;

弱精子症：<32%进行性运动精子;

畸形精子症：<4%正常形式。

没有一个单独的精子参数（例如，浓度，形态和运动能力）本身可以诊断不孕症。根据世界卫生组织参考标准第6版，尽管EAU指南小组认为这种进一步的分离在日常临床实践中仍然具有临床相关性，但该细分尚未报告。通常，所有三种异常同时发生，这被定义为少食管 - 畸形 - 动物精子症（OAT）综合征。与无精子症（即精液中完全没有精子）一样，在严重的少精子症病例（精子<500万/mL）[1526]中，男性生殖道梗阻和遗传异常的发生率增加。在这些情况下，更全面地评估荷尔蒙谱可能有助于进一步和更准确地鉴别诊断病理状况。在无精子症中，精液分析可能出现正常射精量和离心后无精子症。推荐的方法是将精液以3，000g离心15分钟，并在×200放大倍率下通过相差光学元件进行彻底的显微镜检查。所有样品都可以染色并用显微镜重新检查[1522]。这是为了确保检测到少量的精子，这可能潜在地用于细胞质内精子注射（ICSI）;因此，消除了手术干预的需要。

精子DNA片段化指数（DFI）的测量

精液分析是一种描述性评估，可能无法区分可育和不育男性的精子。因此，现在很明显，精子DNA损伤可能发生在不育的男性身上。DNA片段化，或单链和双链DNA断裂的积累，是精子的共同性质，精子DNA片段化水平的增加已被证明可以减少自然受孕的机会。虽然没有研究明确和直接测试精子DNA损伤对不孕夫妇临床管理的影响，但精子DNA损伤在不育男性中更为常见，并且已被确定为男性不育的主要原因，以及ART[1527，1528]之后的较差结局，包括胚胎发育受损[1527]，流产，复发性流产[1524，1525，1529]和出生缺陷[1527]。精子DNA损伤可因多种因素而增加，包括激素异常、精索静脉曲张、慢性感染和生活方式因素（例如吸烟）。

已经描述了几种测定方法来测量精子DNA损伤。有人提出，目前评估精子DNA完整性的方法仍不能可靠地预测ART的治疗结果，是否常规推荐其用于临床存在争议[1528，1530]。其中，末端脱氧核苷酸转移酶介导的脱氧尿苷三磷酸切口末端标记（TUNEL）和碱性彗星试验（COMET）直接测量DNA损伤。相反，精子染色质结构测定（SCSA）和精子染色分散试验（SCD）是DNA片段化评估的间接工具。精子染色质结构测定仍然是研究最广泛且最常用的检测DNA损伤的技术之一[1531，1532]。在SCSA中，DNA片段化指数（DFI）表示具有DNA损伤的细胞数量[1533]，而在组蛋白到鱼精蛋白转变中具有缺陷的未成熟精子的比例由高DNA染色性表示[1534]。研究表明，使用SCSA测量的阈值DFI为25%，与通过自然受孕或子宫内人工授精（IUI）降低妊娠率有关[1532]。此外，SCSA的DFI值>50%与体外受精（IVF）的结果较差有关。最近，COMET平均评分和具有高或低DNA损伤精子比例的评分已被证明在诊断男性不育症方面具有价值，并为IVF和ICSI活产的预测提供额外的歧视性信息[1528]。据报道，与射精精子相比，睾丸精子的精子DFI水平较低[1535]。DNA片段化升高的夫妇可能受益于睾丸精子提取（TESE）和ICSI（一种称为TESE-ICSI）的方法，当应用于未经测试的DFI值的未选定不孕男性群体时，可能无法克服不孕症[1532，1535]。然而，在常规临床情况下需要进一步的证据来支持这种做法[1535]。

荷尔蒙测定

在睾丸缺乏的男性中，通常存在高促性腺激素性腺功能减退症（也称为原发性性腺功能减退症），伴有或不伴有低水平的睾酮。一般来说，FSH的水平与精子数量呈负相关[1536]。当精子缺乏或明显减少时，FSH水平通常会升高;当精原细胞数量正常，但成熟停滞在精细胞或精原细胞水平时，FSH水平通常在正常范围内[1536]。然而，对于接受TESE治疗的患者，FSH水平并不能准确预测精子发生的存在，因为组织学检查显示成熟骤停的男性的FSH和睾丸体积均可能正常[1537，1538]。此外，患有非阻塞性无精子症（NOA）且FSH水平高的男性在TSE或显微解剖TESE（mTESE）时可能仍具有精子发生的局灶性区域[1538，1539]。

基因检验

所有从事男科工作的泌尿科医生都必须了解最常与不孕症相关的遗传异常，以便他们可以为寻求生育治疗的夫妇提供正确的建议。精子数量低的男性仍然可以获得合理的亲子关系机会，在无精子症的情况下使用IVF，ICSI和从睾丸中提取精子。然而，不育男性的精子显示出非整倍性，结构性染色体异常和DNA损伤的发生率增加，具有将遗传异常传递给下一代的风险。目前的常规临床实践是基于从外周血样本中筛选基因组DNA。然而，筛查精子中的染色体异常（精子非整倍体）也是可行的，并且可以在特定病例（例如复发性流产）中进行]。

10.3.5.1. 染色体异常

染色体异常可以是数字异常（例如，三体性）或结构性异常（例如，倒置或易位）。一项纳入了11篇出版物（包括9，766例不育男性）的汇总数据的调查显示，染色体异常的发生率为5.8%[1543]。其中，性染色体异常占4.2%，常染色体异常占1.5%。相比之下，三项系列的汇总数据显示，异常发生率为0.38%，共有94，465例新生男婴，其中131例（0.14%）有性染色体异常，232例（0.25%）常染色体异常[1543]。染色体异常的频率随着睾丸缺乏症的严重程度而增加。精子计数<500万/mL的患者与一般人群相比，主要常染色体结构异常的发生率已经高出10倍（4%）[1544，1545]。NOA男性的风险最高，尤其是性别染色体异常（例如Klinefelter综合征）。根据精子浓度不同患者的染色体畸变频率，目前对无精子症或少精子症（精子<1000万/mL）的男性进行核型分析[1545]。这一广泛的选择标准最近得到了外部验证，发现所建议的阈值具有较低的敏感性、特异性和鉴别性（分别为80%、37%和59%）[1548]。在这种情况下，已经开发了一种新颖的列线图，具有2%的概率临界值，可以更仔细地检测核型改变[1548]。尽管如此，精子<1000万/mL的临床价值仍然是一个有效的阈值，直到进一步研究评估成本效益，其中染色体异常（例如，流产和患有先天性异常的儿童）导致的不良事件的成本被执行[1549]。如果有复发性自然流产、畸形或智力迟钝的家族史，无论精子浓度如何，都应进行核型分析。

10.3.5.1.1. 性染色体异常（克林费尔特综合征和变异[47，XXY; 46，XY/47，XX嵌合]）

克林费尔特综合征是最常见的性染色体异常[1550]。患有Klinefelter综合征的成年男性通常具有小而坚硬的睾丸以及原发性性腺功能减退症的特征。表型是遗传、激素和年龄相关因素结合的最终结果[15]。表型从正常男性化的男性到雄激素缺乏的耻辱感的男性不等。在大多数情况下，不孕症和睾丸体积减少是唯一可以检测到的临床特征。在Klinefelter综合征男性中，睾丸激素功能也普遍受损，因此睾酮缺乏症比一般人群更常见[1551]，尽管在青春期周围很少观察到，这通常以正常方式发生[15，1552]。极少数情况下，会出现更明显的性腺功能减退症体征和症状，以及包括心脏和肾脏问题在内的先天性异常[1553]。生殖细胞和精子产生的存在在患有Klinefelter综合征的男性中是可变的，并且在镶嵌体中更常见，46，XY / 47，XXY。基于精子荧光原位杂交（FISH）研究显示，性染色体异常的频率增加，常染色体非整倍体（13号、18号和21号染色体的二体性）的发生率增加，人们对通过ICSI产生的胚胎的染色体正常性提出了担忧[1554]。据报道，0.9%和7.0%的Klinefelter嵌合症男性[1555，1556]和1.36-25%的体细胞核型47，XXY男性[1557-1560]产生了24，XY精子。在无精子症患者中，TESE或mTESE是治疗选择，因为高达50%的病例可以恢复精子[1561，1562]。虽然数据并不独特[1562]，但越来越多的证据表明，TESE或mTESE在较年轻时进行时会产生更高的精子回收率[1546，1563]。许多健康儿童在未经植入前遗传学诊断（PGD）的情况下使用ICSI出生，尽管已有1名47，XXY胎儿受孕的报道[1550]。尽管迄今为止发表的数据没有报告使用ICSI受孕的儿童在Klinefelter综合征中的非整倍体患病率与一般人群相比有任何差异，但应告知接受生育治疗的Klinefelter综合征患者其后代的潜在遗传异常。建议对Klinefelter综合征男性进行定期医学随访，因为如果解决生育问题后，睾酮水平在性腺功能减退范围内，可以考虑睾酮治疗[1564]。由于该综合征与几种一般健康问题相关，因此建议进行适当的医学随访[16，1565，1566]。特别是，患有克兰费尔特综合征的男性代谢和心血管疾病（CVD）的风险更高，包括静脉血栓栓塞（VTE）。因此，应让克兰费尔特综合征男性意识到这种风险，特别是在开始睾酮治疗时[1567]。此外，据报道，Klinefelter综合征男性患者发生血液系统恶性肿瘤的风险更高[16]。

对于克林费尔特综合征患儿的青春期周围或青春期前男孩，旨在冷冻保存睾丸精原干细胞，仍被认为是实验性的，只能在研究环境中进行[1568]。这同样适用于没有考虑生育潜力的年龄较大的男孩的精子检索[1569]。

常染色体异常

当男性伴侣有常染色体核型异常时，应向所有寻求生育治疗（包括IVF / ICSI）的夫妇提供遗传咨询。最常见的常染色体核型异常是罗伯逊易位、相互易位、副中心反转和标记染色体。寻找这些结构性染色体异常很重要，因为胎儿中非整倍性或不平衡的染色体补体的相关风险增加。与克林费尔特综合征一样，精子FISH分析提供了对受影响后代的更准确的风险评估。然而，这种基因检测的使用在很大程度上受到能够进行这种分析的实验室的可用性的限制[1570]。当对易位男性进行IVF/ICSI时，应进行PGD或羊膜穿刺术。

囊性纤维化基因突变

囊性纤维化（CF）是一种常染色体隐性遗传病[1573]。它是高加索人最常见的遗传疾病;4%是涉及位于7p染色体上的CF跨膜电导调节因子（CFTR）基因的基因突变携带者。它编码一种膜蛋白，该膜蛋白作为离子通道起作用，并影响射精管，精囊，输精管和附睾远端三分之二的形成。已经鉴定出大约 2，000 个 CFTR 突变，任何 CFTR 改变都可能导致先天性双侧输精管缺失 （CBAVD）。然而，只有纯合子突变者才会表现出CF疾病[1574]。先天性双侧输精管缺失是男性因素不育的一个罕见原因，男性因素不育的发生率为1%，多达6%的梗阻性无精子症男性为主[1575]。无血管的临床诊断很容易被遗漏，所有无精子症男性均应仔细检查以排除CBAVD，尤其是精液量<1.0 mL、酸性pH值为7.0 <的男性[1576-1578]。对于仅患有CBAVD或CF的患者，TESA，显微外科附睾精子抽吸术（MESA）或TESE联合ICSI可用于实现妊娠。然而，与CF患者相比，更高的精子质量、更容易的精子检索和更好的ICSI结果与仅CBAVD患者相关[1574]。最常发现的突变是F508、R117H和W1282X，但它们的频率和其他突变的存在在很大程度上取决于患者的种族[1579，1580]。鉴于DNA变异（5T等位基因）在CFTR非编码区域中的功能相关性[1581]，它现在被认为是轻度CFTR突变而不是多态性，应该在每位CBAVD患者中进行分析。随着更多突变的定义和测试，几乎所有患有CBAVD的男性都可能被发现有突变。测试所有已知突变是不切实际的，因为许多突变在特定人群中的患病率较低。常规检测通常仅限于通过分析突变组合的特定社区中最常见的突变。患有CBAVD的男性通常有轻微的CF临床特征（例如，胸部感染史）。当一个男人患有CBAVD时，重要的是测试他的伴侣的CF突变。如果发现女性伴侣是CFTR突变的携带者，这对夫妇必须仔细考虑是否使用男性的精子进行ICSI，因为根据父母携带的突变类型，生下患有CF或CBAVD的孩子的风险将是50%。如果女性伴侣的已知突变呈阴性，则成为未知突变携带者的风险约为0.4%[1582]。

10.3.5.2.1. 输精管单侧或双侧缺失/异常和肾脏异常

先天性单侧输精管缺失（CUAVD）通常与同侧肾脏缺失有关，并且可能具有不同的遗传病因[1583]。因此，在这些受试者中，不建议进行CFTR突变筛查。患有CUAVD的男性通常是有生育能力的，这种情况最常在输精管切除术诊所偶然发现。囊性纤维化跨膜电导调节因子基因突变筛查适用于单侧无输精管且肾脏正常男性。肾异常的患病率对于CBAVD和CFTR突变的患者是罕见的[1584]。在单侧和双侧无输精管时，应进行腹部美国手术，无 CFTR 突变。表现可能包括同侧肾脏缺失的CUAVD，以及双侧血管和肾脏异常，例如盆腔肾[1585]。

10.3.5.3. Y微缺失 – 部分和完整

Y染色体上的微缺失被称为 AZFa、AZFb 和 AZFc 缺失 [1586]。临床相关缺失可部分切除，或在大多数情况下完全切除一个或多个AZF区域，并且是重度少精子症和无精子症最常见的分子遗传原因[1587]。在每个AZF区域，有几个精子发生候选基因[1588]。缺失发生在整体上（即去除多个基因），不可能从AZF缺失表型中确定单个AZF基因的作用，并且不清楚它们是否都参与精子发生。基因特异性缺失（去除单个基因）仅在 AZFa 地区报道过，并且与 USP9Y 基因有关。这些研究表明，USP9Y最有可能成为精子生产的“微调器”，不建议进行特异性筛查[1589]。已经观察到，许多商业实验室可以在其Y染色体微缺失测定中在AZF a，b和c区域使用有限数量的引物组。这最终可能会遗漏较小的微缺失，临床医生应注意管理计划进行睾丸手术的患者的病情检查。

Y微缺失的临床意义

Yq微缺失的临床意义可以总结如下：

在正常精子症男性中未发现这些结果，证明Y缺失与生精失败之间存在明确的因果关系[1592]。

Y缺失发生率最高的男性为偶生性男性（8-12%），其次是少精子症男性（3-7%）[1593，1594]。

精子浓度>500万/mL（~0.7%）[1595]时，缺失极为罕见。

AZFc 缺失最为常见（65-70%），其次是 AZFb 和 AZFb+c 或 AZFa+b+c 区域的 Y 型缺失（25-30%）。AZFa 区域缺失很少见 （5%）[1596]。

AZFa区域的完全缺失与严重的睾丸表型（仅Sertoli细胞综合征）有关，而AZFb区域的完全缺失与生精停滞有关。包括AZFa和AZFb区域的完全缺失对于在TESE时检索精子的预后意义较差，并且在这些患者中未发现精子。因此，对于这些患者，不应尝试TESE[1597，1598]。

AZFc区域的缺失导致从无精子症到无精子症的可变表型。

精子可以在50-75%的AZFc微缺失男性中找到[1597-1599]。

患有AZFc微缺失的男性，如果是寡动物瘟疫的，或者在TESE时发现精子，必须被告知任何男性后代都将继承缺失。

经典（完全）AZF缺失不会带来隐睾症或睾丸癌的风险[1595，1600]。

上述报道的特异性和基因型/表型相关性意味着Y缺失分析对睾丸精子检索具有诊断和预后价值[1600]。

10.3.5.3.1.1. Y 微缺失的测试

从历史上看，AZF缺失筛查的适应症基于精子数量，包括无精子症和严重少精子症（精子数量<500万/毫升）。最近一项meta分析评估了37项欧洲和北美研究（n1398042195=139804219512，492名寡精子症男性）中Y染色体上的微缺失患病率，结果显示，精子浓度<100万/mL的男性中，精子浓度>100万/mL的男性中发现了<1%[1595].在这种情况下，虽然不能普遍给出临床试验的绝对阈值，但如果精子数量<500万/mL，则可以向患者提供检测，但如果精子数</mL，则必须进行测试。

在欧洲男科院（EAA）指南和欧洲分子遗传学质量网络外部质量控制计划（http://www.emqn.org/emqn/）的努力下，Yq测试在不同常规遗传实验室中变得更加可靠。EAA指南提供了一组引物，能够检测>95%的临床相关缺失。

10.3.5.3.1.2. AZF缺失的遗传咨询

受孕后，任何Y缺失都会传递给男性后代，因此遗传咨询是强制性的。在大多数情况下，父亲和儿子会有相同的微缺失[1601]，但偶尔儿子可能会有更广泛的删除[1602]。由于不同的遗传背景以及存在或不存在对生殖功能具有潜在毒性的环境因素，无法完全预测生精失败的程度（仍在azoo/寡果精子症的范围内）。来自完全 AZFc 缺失的男性的精子中有很大一部分对性染色体是无效的[1603，1604]，这表明任何后代都有发生45，X0 Turner综合征和其他与性染色体嵌合相关的表型异常的潜在风险，包括不明确的生殖器[1605]。尽管存在这种理论风险，但受Yq微缺失影响的父亲所生的婴儿在表型上是正常的[1600，1601]。这可能是由于植入率降低，并且具有45，X0核型的胚胎的自然流产风险可能更高。

10.3.5.3.1.3. Y染色体：“克/克”缺失

一种新型的 Yq 缺失，称为 gr/gr 缺失，已在 AZFc 地区 [1606] 中描述。这种缺失去除了AZFc区域一半的基因含量，影响了该区域内多拷贝基因图谱的剂量。这种类型的缺失使少精子症的风险增加2.5-8倍[1601，1607-1609]。低矮精子症患者 gr/gr 缺失的频率约为 5%[1610]。

根据4项meta分析，gr/gr缺失是精子产生受损的一个重要危险因素[1608-1610]。值得注意的是，gr/gr缺失的频率及其表型表达在不同种族群体之间都有所不同，这取决于Y染色体的背景。例如，在一些Y单倍体基团中，缺失是固定的，似乎对精子发生没有负面影响。因此，gr/gr缺失的常规筛选仍然是一个有争议的问题，特别是在那些为不同种族和地理人群服务的实验室中。一项大型多中心研究表明，gr/gr缺失是睾丸生殖细胞肿瘤的潜在危险因素[1581]。然而，这些数据需要在种族和地理上匹配的病例对照研究环境中进行确认。对于遗传咨询，值得注意的是，部分AZFc缺失，gr / gr和b2 / b3，可能倾向于在下一代中完成AZFc缺失[1611]。

10.3.5.3.1.4. 伴有严重表型异常和不孕症的常染色体缺陷

一些遗传性疾病与严重或相当大的全身性异常和不孕有关（例如，Prader-Willi综合征[1612]、巴德特-比德尔综合征[1613]、努南综合征、肌强直性营养不良、显性多囊肾病[1614，1615]和5 α还原酶缺乏症[1616-1619]]等）植入前遗传学筛查可能是必要的，以改善常染色体缺陷男性患者的ART结局[1620，1621]。

10.3.5.4. 精子染色体异常

可以使用FISH检查精子的染色体构成，无论是在核型正常还是异常的男性中。精子中的非整倍体，尤其是性染色体非整倍体，与精子发生严重损伤[1543，1622-1624]和易位有关，并可能导致复发性妊娠丢失（RPL）或复发性植入失败[1625]。在一个大型回顾性系列中，精子正常的FISH夫妇在植入前遗传筛查（PGS）上具有IVF和ICSI的相似结果。然而，具有异常FISH的夫妇在PGS后具有更好的临床结局，这表明精子对胚胎非整倍体异常的潜在贡献[1626]。在精子非整倍体的男性中，PGS与IVF和ICSI联合使用可增加活产的机会[1542]。

氧化应激的测量

氧化应激被认为是男性不育症的核心，因为它会影响精子的质量、功能以及精子的完整性[1627]。氧化应激可能导致精子DNA损伤和较差的DNA完整性，这与胚胎发育不良、流产和不孕有关[1628，1629]。精子容易受到氧化应激的影响，并且修复受损DNA的能力有限。氧化应激通常与不良的生活方式（例如吸烟）和环境暴露有关，因此抗氧化方案和生活方式干预可以降低DNA片段化的风险并改善精子质量[1630]。然而，这些数据并没有得到随机对照试验的支持。此外，对于ROS和抗氧化治疗的持续时间，没有标准化的测试方法。虽然ROS可以通过各种检测（例如化学发光）进行测量，但在这些检测在随机对照试验中得到验证之前，ROS检测的常规测量应保持实验性[1631]。

辅助生殖技术的结果和对男性和后代的长期健康影响

据估计，自1978年第一个婴儿通过试管婴儿受孕以来，已有>400万婴儿出生时患有ART[1632]。随着接受抗逆转录病毒治疗的夫妇人数增加[1633，1634]，与抗逆转录病毒治疗相关的安全问题也随之增加。与自然受孕的后代相比，辅助生殖技术受孕的后代的产前结局较差，例如出生体重较低、胎龄较低、早产和住院率较高[1635，1636]。然而，导致这些并发症的确切机制仍然模糊不清。出生缺陷也与通过ART受孕的儿童有关[1637-1639]。Meta分析显示，与ART相关的主要畸形增加30-40%[1640-1642]。然而，关于出生缺陷风险增加是否与父母年龄、ART或不育男性精子发生的内在缺陷有关，争论仍在继续[1643-1648]。

至于长期结局，产后生长模式大多与ART无关[1637，1649，1650]。然而，一些研究表明，ART儿童身高更高[1651，1652]。这可能很重要，因为有证据表明，儿童早期体重迅速增加与通过ART受孕的儿童血压升高有关[1653]。还表明，与自然受孕儿童相比，ART受孕儿童的儿童患儿疾病和住院服务率相似[1654-1656]。一些研究表明，儿童接受ART治疗后发生视网膜母细胞瘤[1657]和肝母细胞瘤的风险增加。然而，这些研究受到其他不支持这些发现的研究的挑战[1658]。目前关于抗逆转录病毒治疗患儿癌症风险的证据不足，有必要进一步研究[1659，1660]。最后，几种表观遗传改变似乎是由ART引起的，这可能是一些复杂性状和疾病的分子基础[1661]。

不育男性的影像学检查

除体格检查外，阴囊美国可能有助于：（i）测量睾丸体积;（ii）根据美国模式评估睾丸的解剖结构和结构，从而检测通常与精子发生受损（例如，非均匀睾丸结构和微钙化）和睾丸肿瘤相关的睾丸发育不良的迹象;并且（iii）发现梗阻的间接体征（例如，睾丸扩张、附睾增大伴囊性病变或输精管缺失）[1516]。在临床实践中，Prader睾丸测量仪衍生的睾丸体积被认为是美国测量的睾丸体积的可靠替代品，更易于执行且具有成本效益[1515]。然而，当Prader兰花计不可靠时（例如，鞘膜大、腹股沟睾丸、附睾肿大/纤维化、阴囊皮肤增厚、睾丸增厚、睾丸小、附睾与总睾丸体积相比较大）时，美国阴囊在睾丸容量评估中具有相关作用[1515，1516]。睾丸不均匀性的超声模式[1662，1663]通常与衰老有关，但也有报道与睾丸萎缩和纤维化有关[1516]。目前，当检测到睾丸不均匀性时，不建议进行诊断性睾丸活检[1662，1663]。

阴囊美国

阴囊US被广泛用于少果体精子症或无精子症患者的日常临床实践中，因为已发现不孕症是睾丸癌的额外危险因素[1664，1665]。它可用于诊断几种导致不孕症的疾病，包括睾丸肿瘤和精索静脉曲张。

睾丸肿瘤

在一项研究中，患有不孕症的男性患睾丸癌的风险增加（风险比[HR] 3.3）。当根据个体精液参数改善不孕症时，与可育对照组相比，寡精子症男性患癌症的风险增加（HR 11.9）[1666]。在最近的一项系统评价中，发现睾丸微钙化（TM）不育男性的睾丸癌患病率高出约18倍[1667]。然而，美国作为不孕症男性常规筛查工具检测睾丸癌的效用仍然是一个有争议的问题。在这一队列患者中，对睾丸肿瘤进行常规筛查的一个问题是过度诊断的风险和睾丸不确定病变的检测增加。这些睾丸病变通常在不育男性的诊断性检查中被发现，并且仅根据美国标准（包括大小、血管和回声原性）难以定性为良性或恶性。目前尚无关于病变大小确定性的二分法，可以明确区分良性和恶性睾丸肿块。然而，在一项针对 81 名病变大小< 10 mm 的患者的研究中，组织学检查显示，56 例 （69%） 是良性病变，尽管三分之一是恶性病变。所有直径<5 mm的病变均为良性病变[1668]。现有数据表明，病变越小，恶性的可能性就越小[1669]，并且可监测<5 mm的病变，因为它们发生恶性肿瘤的可能性较低。在既往病理状况后，小的低回声/高回声区域可能被诊断为睾丸内囊肿，局灶性Leydig细胞增生，纤维化和局灶性睾丸不均匀性。因此，他们需要仔细的定期美国评估和随访，特别是当存在其他恶性肿瘤危险因素（即不孕、双侧TM、隐睾症病史、睾丸萎缩、不均匀实质、睾丸肿瘤病史、对侧肿瘤病史）时[1516]。

在病变间期生长和/或存在其他恶性肿瘤危险因素的情况下，可以考虑睾丸活检/手术，尽管采用这种管理策略的证据有限。在145名因无精子症转诊的男性在睾丸活检前接受美国手术，49名（34%）有局灶性超声检查异常;在20例（14%）患者中发现低回声病变，在10例患者中出现高回声性病变（7%）;并且，在19名患者中出现睾丸实质的异质性外观（13%）。在18名可评估的患者中，有11名有5毫米<病变;所有这些都被证实是良性的。发现 US 上所有其他具有高回声或异质性区域的患者以及随后的组织诊断均有良性病变。作者的结论是，对于偶然出现睾丸病变、肿瘤标志物阴性且病变<5 mm的重度不孕症男性，可进行连续的美国阴囊检查观察，并可考虑进行组织学活检，或更大尺寸的病变[1670]。其他研究表明，如果睾丸病变在多普勒 US 色上是高回声和非血管性的，并且与肿瘤标志物阴性相关，则恶性肿瘤的可能性很低，可以考虑定期进行睾丸监测，作为根治性手术的替代方法。相比之下，低回声和血管病变更可能是恶性的[1671-1675]。然而，大多数病变不能以 US（不确定）为特征，组织学检查仍然是唯一确定的诊断工具。因此，对于这些患者，应考虑多学科团队讨论 （MDT），包括侵入性诊断方式。

美国指导的术中冷冻切片分析在不确定病变中睾丸癌诊断中的作用仍存在争议，尽管一些作者提出了其在不确定睾丸病变术中诊断中的价值[1676]。虽然患者咨询和 MDT 讨论后的默认治疗可能是根治性睾丸切除术，但美国指导的活检和术中冷冻切片分析可以作为根治性睾丸切除术的替代方法，并可能避免寻求生育治疗或性腺功能减退的患者需要切除睾丸。对于精液参数严重异常（例如无精子症）的男性，也可以在诊断性活检时同时进行 mTESE。总之，如果在美国不育男性中偶然检测到不确定的病变，强烈建议讨论 MDT。根据目前的文献，大小< 5mm 的病变可能是良性的，可以进行连续的美国和自我检查。然而，对于病变较大（> 5mm）、低回声或有血管表现的男性，可考虑进行美国引导下的开放性睾丸活检、保留睾丸手术和肿瘤摘除术进行冷冻切片检查或根治性睾丸切除术。因此，在做出监测与干预的确定性治疗决策时，应考虑病变的大小、回声原性、血管性和既往病史（例如隐睾症、生殖细胞肿瘤既往史 [GCT]）。如果要对患有严重精子发育不良（例如无精子症）的男性进行干预，则可以同时进行TESE以及精子库。

精索静脉曲张

目前，精索静脉曲张的临床管理仍以体格检查为主;然而，阴囊色素多普勒US有助于评估静脉反流和直径，当触诊不可靠时和/或检测术后复发/持续存在[1516]。在决定治疗时，可以使用反流和静脉直径的明确证据（参见第 10.4.3.1 节和第 10.4.3.2 节）。

10.3.6.1.3. 其他

阴囊 US 能够检测精道近端部分由于梗阻引起的变化。特别是对于CBAVD患者，阴囊US是检测附睾异常外观的有利选择。有鉴于此，CBAVD患者描述了3种类型的附睾表现：肾小管性外翻（蜂窝状外观）、网状结构以及附睾完全或部分缺失[1677，1678]。

经直肠US

对于量低、pH 酸性和严重少精子症或无精子症且怀疑梗阻的患者，阴囊和经直肠 US 在检测 CBAVD 以及附睾和/或精囊 （SV） 的存在与否（例如，异常/发生）方面具有临床价值。同样，经直肠US（TRUS）在评估继发于CBAVD的梗阻性无精子症（OA）或与射精管梗阻相关的异常（例如射精管囊肿、精囊扩张或发育不良/萎缩）方面也起着重要作用，但应排除逆行射精作为鉴别诊断。

男性不育症的诊断性检查建议

特殊情况及相关临床实体

10.4.1. 隐睾症

隐睾症是男性生殖器最常见的先天性异常;在所有足月男婴中，1%的1岁婴儿患有隐睾症[1680]。大约 30% 的未降睾丸是不可触及的，可能位于腹腔内。这些指南将仅涉及成人隐睾症的管理。

10.4.1.1. 分类

隐睾症的分类基于病情的持续时间和睾丸的解剖位置。如果从出生就发现了未降的睾丸，那么它被称为先天性的，而获得性隐睾症的诊断是指先前已经注意到睾丸位于阴囊内的男性。隐睾症的分类是双侧还是单侧以及睾丸的位置（腹股沟、腹腔内或异位）。

研究表明，先天性和获得性隐睾症的治疗可产生相似的荷尔蒙谱、精液分析和睾丸体积[1681，1682]。然而，与单侧隐睾症相比，接受先天性双侧隐睾症治疗的成人睾丸体积和激素功能均有所下降[1683]。

病因、病理生理学

据推测，隐睾症可能是所谓的睾丸发育不良综合征（TDS）的一部分，TDS是一种由怀孕早期的环境和/或遗传影响引起的性腺发育障碍，包括暴露于内分泌干扰化学物质。除隐睾症外，TDS还包括尿道下裂、生育能力下降、恶性肿瘤风险增加和间质/Sertoli细胞功能障碍[1684]。隐睾症也与母亲妊娠吸烟[1685]和早产[1686]有关。

睾丸畸形的病理生理影响

生殖细胞的变性

即使在出生后的第一年，睾丸中生殖细胞的变性也很明显，并且根据睾丸的位置而变化[1687]。在第二年，生殖细胞的数量下降。因此，建议早期治疗（手术应在随后的一年内进行），以保留精子发生和激素产生，并降低肿瘤风险[1688]。手术治疗是最有效的。关于使用GnRH和hCG药物治疗的Meta分析显示，成功率较低[1689，1690]。据报道，hCG治疗可能对未来的精子发生有害;因此，北欧关于睾丸未降治疗的共识声明不建议常规使用[1691]。另请参见EAU儿科泌尿外科指南[1692]。

越来越多的证据表明，在单侧睾丸未降时，对侧正常下垂睾丸也可能有结构异常，包括体积较小、一致性较软以及未来生育潜力的标志物（精原/小管比值和深色精原性粒肿）减少[1681，1693]。这意味着单侧隐睾症可能会影响对侧睾丸，应适当咨询患者和父母。

10.4.1.1.2.2. 与生育率的关系

精液参数在有隐睾症病史的男性中经常受损[1694]。早期手术治疗可能对随后的生育能力产生积极影响[1695]。在有单侧隐睾症病史的男性中，父子关系几乎等于（89.7%）与没有隐睾症的男性（93.7%）。在患有双侧隐睾症的男性中，少精子症在31%中可见，无精子症在42%中被发现。在双侧隐睾症病例中，亲子关系的比率降至35-53%[1696]。筛查性腺功能减退也很重要，因为这是隐睾症的潜在长期后遗症，可能导致生育能力受损和潜在问题，如睾丸激素缺乏症和MetS[1697]。

生殖细胞肿瘤

作为TDS的一个组成部分，隐睾症是睾丸癌的危险因素，与睾丸微钙化和肾小管内生殖细胞原位瘤（GCNIS）有关，以前称为睾丸原位癌（CIS）。在5-10%的睾丸癌中，有隐睾症病史[1698]。生殖细胞肿瘤的风险比一般人群高3.6-7.4倍，有隐睾症病史的男性中有2-6%会发展为睾丸肿瘤[1680]。据报道，在青春期开始前进行兰花固定术可降低睾丸癌的风险[1699]。然而，有证据表明，即使男性接受早期兰花固定术，也比无隐睾症的男性更容易患睾丸癌[1700]。因此，应警告所有有隐睾症病史的男性，他们罹患睾丸癌的风险增加，应定期进行睾丸自我检查[1701]。还有观察性研究数据表明，隐睾症可能是精原细胞瘤临床分期恶化的危险因素，但这需要在未来的前瞻性研究中得到证实[1702]。

疾病管理

荷尔蒙治疗

不建议将人绒毛膜促性腺激素或 GnRH 用于治疗成年期隐睾症。尽管一些研究建议使用激素刺激作为睾丸固定术的辅助手段来改善生育力保存，但缺乏长期数据，并且担心使用这些药物会损害精子发生[1703]。

手术治疗

在青春期，可建议切除腹腔内睾丸（对侧睾丸正常），因为存在恶性肿瘤的风险[1704]。对于可触及的未降睾丸和功能正常的对侧睾丸（即生化真角睾丸），可以提供睾丸切除术，因为有证据表明，未降睾丸具有更高的GCNIS风险和GCT的未来发展[1705]，并且这些患者不能选择定期进行睾丸自检。对于单侧睾丸未降 （UDT） 和对侧睾丸功能受损的患者（如生化性腺功能减退和/或精子生成受损（不孕症），可进行睾丸固定术以保持雄激素的产生和生育能力。然而，根据小组的共识，建议在睾丸固定术时进行多种UDT活检，以排除睾丸内GCNIS，作为GCT未来发展的预后指标。如上所述，即使在成年期，双侧隐睾症的矫正也可能导致先前无精子症男性的精子产生，因此可以考虑在这些患者或高度重视保留生育能力的患者中[1706]。血管损伤是睾丸固定术最严重的并发症，在1-2%的病例中可引起睾丸萎缩。在睾丸无法触及的男性中，在能够进行阴囊定位的长血管蒂病例中，术后萎缩率为12%。据报道，高达40%的患者出现睾丸固定术后萎缩[1707]。在睾丸切除术治疗GCT时，应为GCNIS高风险患者（即隐睾症病史、<12 mL睾丸体积、精子发生不良的患者提供对侧睾丸活检[1708]。

隐睾症的证据建议摘要

生殖细胞恶性肿瘤和男性不育症

睾丸生殖细胞肿瘤（TGCT）是15-40岁白种男性中最常见的恶性肿瘤，约1%的低生育能力男性受累[1709]。TGCT的终生风险因种族群体和国家而异。TGCT 的年发病率最高，发病率在高加索人中，从 10/100，000（例如，在丹麦和挪威）到 2/100，000（例如，在芬兰和波罗的海国家）不等。一般来说，精原细胞瘤和非精原细胞瘤之前有GCNIS，未经治疗的GCNIS最终进展为浸润性癌症[1710-1712]。在西方国家，男性生殖健康普遍下降，睾丸癌增加[1713，1714]。在几乎所有拥有可靠癌症登记的国家中，睾丸癌的发病率都有所增加[1600，1715]。据推测，这与TDS有关，TDS是由怀孕期间环境和/或遗传影响引起的睾丸发育障碍。如上所述，TDS的不良后遗症包括尿道下裂隐睾症、不孕症和睾丸癌风险增加[1684]。内分泌干扰化学物质也与性功能障碍[1716]和精液参数异常[1717]有关。这些癌症起源于癌前性促性腺细胞或GCNIS[1718]。在美国可见的睾丸微钙化可能与睾丸的GCCT和GCNIS相关[1667，1719，1720]。

睾丸生殖细胞癌与生殖功能

精子冷冻保存被认为是癌症患者的标准做法，而不仅仅是睾丸癌患者[1721，1722]。因此，重要的是要强调，在治疗性腺毒性药物或可能损害精子发生或射精的烧蚀性手术（即化疗，放疗或腹膜后手术）之前，必须为所有癌症患者提供精子冷冻保存。

患有TCCT的男性甚至在癌症治疗之前也降低了精液质量。在5-8%的TGCT患者[1723]和50%的少精子症患者中观察到无精子症[1724]。鉴于睾丸癌的平均10年生存率为98%，并且是有生殖潜力的男性中最常见的癌症，因此在进行任何性腺毒性治疗之前，必须包括有关保留生育能力的咨询[1724，1725]。因此，建议在任何性腺毒性癌症治疗之前进行精液分析和冷冻保存，如果显示无精子或严重少精子，应为所有患者提供射精精子或手术提取的精子（例如，c / mTESE）的冷冻保存。鉴于大量男性在首次就诊时出现严重的精液异常（即严重的少精子症/无精子症），甚至在任何治疗之前[1718]，建议男性在睾丸切除术前进行精子冷冻保存。如上所述，对于无精子或严重少生动物流行的患者，这将允许在进一步潜在的性腺毒性/消融性手术之前进行TESE[1724]。冷冻保存已被证明是接受潜在性腺毒性治疗的患者保留生育能力的最具成本效益的策略[1726，1727]。在无精子症的情况下，睾丸精子可以恢复，以保护患者的生育能力（onco-TESE）潜力。对于不育症男性（例如NOA），肿瘤TESE的手术原理与mTESE技术没有区别[1728，1729]。在这种情况下，转诊至擅长显微外科手术的泌尿科医生是可取的，并有精子冷冻保存的设施。

据报道，精液分析和精子冷冻保存的利用不足率很高;导致在诊断时无法识别出无精子症或严重的低聚生动物血症患者，这些患者最终可能受益于保留生育能力的程序（例如，睾丸切除术时的 onco-mTESE）。因此，关于保留生育能力的咨询是当务之急，需要在睾丸癌患者早期进行咨询[1724]。有争议的论点认为，在睾丸切除术前进行冷冻保存可能会延迟后续治疗并对生存产生不利影响。在这种情况下，如果没有冷冻保存设施或治疗有潜在的延迟，睾丸切除术不应被不当延迟。

TGCT的治疗可导致精液质量的额外损害[1730]，并在性腺毒性治疗后长达2年增加精子非整倍性[1731]。化疗也与DNA损伤和DNA片段化率增加有关[1732]。然而，精子非整倍体水平往往在治疗后18-24个月降至治疗前水平[1731]。几项综述癌症幸存者后代的研究并未显示化疗和放疗背景下遗传异常的风险显著增加[1733]。

除生精失败外，TGCT患者还存在间质细胞功能障碍，甚至在对侧睾丸中也是如此[1734]。因此，在接受 TGCT 治疗的男性中，性腺功能减退症的风险可能会增加。治疗前睾酮、SHBG、LH 和雌二醇水平的测量可能有助于对性腺功能减退风险增加的患者进行分层，并为治疗后性腺功能减退症提供基线。应告知患有TCGT且雄激素水平较低的男性，由于与年龄相关的睾酮产生减少，他们可能发生性腺功能减退症的风险增加，并可能发展为MetS;目前没有长期数据支持这一点。睾丸癌幸存者发生性腺功能减退的风险增加，在对这些患者进行治疗时，应评估血清睾酮水平[1735]。然而，这种风险在治疗后6-12个月时最大，并表明治疗后Leydig细胞功能可能有一些改善。因此，推迟睾酮治疗的开始是合理的，直到患者出现持续的睾酮缺乏体征或症状[1710]。TGCT患者发生低下和ED的风险也增加[1736]。接受TCCT治疗的患者发生CVD的风险也增加[1732]。因此，患者可能需要多学科治疗方法，在这种情况下，考虑到心理，医疗和社会需求的患者整体观点的生存计划可能是有益的。在高度重视生育潜力的患者中，对于有提示TDS症状的男性使用睾酮治疗需要与精子发生恶化相平衡。在这些患者中，可以考虑使用选择性雌激素受体调节剂（SERMs，例如克罗米芬）或促性腺激素类似物（例如hCG），尽管这些在这种特定的临床环境中是超适应症治疗。

睾丸微钙化（TM）

在被转诊至美国睾丸的男性中，有0.6-9%的患者可发现睾丸实质内的微钙化[1737，1738]。虽然 TM 在一般人群中的真实发病率尚不清楚，但很可能是罕见的。TM的超声检查结果见于患有TCCT、隐睾症、不育、睾丸扭转和萎缩、Klinefelter综合征、性腺功能减退症、男性假雌雄同体和精索静脉曲张的男性[1685]。报告的高频美国机器的发病率似乎更高[1739]。TM与不孕症之间的关系尚不清楚，但可能与睾丸发育不良有关，退化细胞在阻塞的生精小管内脱落，Sertoli细胞未能吞噬碎片。随后，发生羟基磷灰石钙化。在有恶性发展风险的睾丸中发现睾丸微钙化，据报道，TGCT男性的TM发生率为6-46%[1740-1742]。最近一 项针对病例对照研究的系统评价和荟萃分析表明，TM 的存在与不育男性睾丸癌的比值比高约 18 倍相关（合并 OR：18.11，95% CI：8.09，40.55; 第<页 0.0001） [1667]。

因此，在这种情况下，睾丸微钙化应被视为恶性前期，并相应地建议患者。TM男性的睾丸活检发现，GCNIS的患病率较高，尤其是双侧微钙化患者[1743]。然而，TM也可能发生在良性睾丸疾病中，并且微钙化本身不是恶性的。因此，TM和TCCT的关联是有争议的，挑战在于识别那些有携带GCNIS风险的男性和未来TGCT的风险。进一步检查 TM 与 GCNIS 之间的关联需要对大量无 TGCT 体征且无 TGCT 危险因素的男性进行睾丸活检。然而，应向临床医生和患者保证，大多数无症状TM男性不会发生睾丸癌[1720]。现有数据表明，只有美国发现 TM 且 TGCT 风险增加的男性才应接受睾丸活检以排除 GCNIS。可能携带或发生GCNIS高风险的男性包括不孕、萎缩性睾丸、睾丸未降、TGCT病史和对侧TM，有提示可为有这些危险因素的男性提供睾丸活检[1714，1719]。正常平均睾丸体积估计为12-30 mL，<12 mL被认为是小的[1737]。对侧睾丸有GCCT和TM病史的患者和低生育能力患者已被证明具有更高的GCNIS风险[1720]，但只有少数研究显示，在隐睾症的背景下，TM的GCNIS发病率进一步升高[1714，1738，1744]。已经提出了一种有用的算法[1714]，用于对可能受益于睾丸活检的GCNIS风险增加的患者进行分层。然而，在这种情况下进行活检时，必须向患者解释采用这种策略的全部风险和并发症。由于缺乏大型队列研究，鉴于这些患者存在过度治疗（即活检）的风险，必须谨慎对待这些建议。

Decastro等人[1745]认为，在5年的随访期间，大多数TM男性（98.4%）不会发生睾丸癌。因此，广泛的筛查方案只会使面临重大风险的男性受益。在这种情况下，建议TM患者和睾丸癌危险因素至少定期进行睾丸检查是明智的。有人建议，这些患者也可以由泌尿科医生进行年度体格检查和美国随访，尽管在这个总是年轻的患者队列中可能难以实施随访方案[1685]。由于睾丸萎缩和不孕与睾丸癌有关，一些作者建议，如果发现TM，则进行活检或随访[1714]。然而，大多数无精子症患者将接受治疗性活检（即，具有取精的特定目的），因此可以做出明确的诊断，并且缺乏证据表明TM和睾丸萎缩患者的睾丸癌患病率更高。在偶发性 TM 患者中，GCNIS 的风险较低，一种合乎逻辑的方法是指示患者定期进行睾丸自检。

生殖细胞恶性肿瘤和睾丸微钙化的建议

精索静脉曲张

精索静脉曲张是一种常见的先天性异常，可能与以下男椎间疾病有关

条件：

男性低生育能力;

同侧睾丸生长和发育失败;

疼痛和不适的症状;

性腺机能减退。

10.4.3.1. 分类

精索静脉曲张的以下分类[1497]在临床实践中是有用的：

亚临床：在休息时或 Valsalva 操作期间不可触及或可见，但可通过特殊检查显示（多普勒美国）。

1级：在瓦尔萨尔瓦演习期间可触及。

2 级：休息时可触及。

3 级：休息时可见且可触及。

总体而言，一项研究中精索静脉曲张的患病率为48%。在224例患者中，104例为单侧，120例为双侧精索静脉曲张;62例（13.30%）为3级，99例（21.10%）为2级，63例（13.60%）为1级[1746]。精液参数恶化与精索静脉曲张分级和年龄升高有关[1747，1748]。

诊断评估

精索静脉曲张的诊断应通过体格检查进行，如果精索静脉曲张修复后体格检查结果不确或精液分析仍不能令人满意，则需通过体格检查来识别持续性和复发性精索静脉曲张[1497，1749]。直立位置、Valsalva操作期间的最大静脉直径为>3 mm，静脉反流持续时间>2秒，这与存在临床显著的精索静脉曲张相关[1750，1751]。为了计算睾丸体积，应使用Lambert公式 （V=L x W x H x 0.71），因为它与不孕症和/或精索静脉曲张患者的睾丸功能密切相关[1752]。孤立的临床右精索静脉曲张患者应进一步检查腹部，腹膜后和先天性病变和异常。

10.4.3.3. 基本注意事项

精索静脉曲张和生育能力

精索静脉曲张见于近15%的正常男性人群、25%精液分析异常的男性和35-40%的不育男性[1497，1747，1753，1754]。原发性不育男性精索静脉曲张的发生率估计为35-44%，而继发性不育男性的发生率为45-81%[1497，1754]。

男性生育能力下降与精索静脉曲张之间的确切关联尚不清楚。阴囊温度升高、缺氧和有毒代谢物反流可导致睾丸功能障碍和不孕症，这是由于总生存期和DNA损伤增加[1754]。

一项meta分析显示，对于参数异常的男性，通常在手术矫正后观察到精液参数的改善[1755]。精索静脉曲张切除术还可以逆转精子DNA损伤并提高OS水平[1753，1754]。

精索静脉曲张切除术

几十年来，精索静脉曲张修复一直是争论的话题。一项meta分析对仅有临床精索静脉曲张的男性的随机对照试验和观察性研究显示，对于精液参数异常的男性，手术精索静脉曲张切除术可显著改善精液参数，包括有精子发生不良或睾丸病变导致晚熟（精子）痎停的男性的精液参数[1753，1756-1759]。48-90%的患者精索静脉曲张切除术后疼痛消退[1760]。最近的一项系统评价显示，高等级精索静脉曲张的改善更大，在患者咨询时应考虑到这一点[1761]。

在随机对照试验中，亚临床精索静脉曲张男性精索静脉曲张修复术在增加自然妊娠机会方面无效[1762]。此外，在主要包括精液参数正常的男性的随机研究中，没有发现有利于治疗而不是观察的益处。2012年的一项Cochrane评价得出结论，有证据表明，对患有其他原因不明的生育力低下的夫妇的男性进行精索静脉曲张治疗可改善夫妇自发妊娠的机会[1763]。最近2项RCT meta分析将临床精索静脉曲张、少精子症和其他原因不明原因的不孕症患者的治疗与观察结果进行比较，结果显示治疗较好，合并OR为2.39-4.15（95%CI：1.56-3.66 和95% CI：2.31-7.45）[1759，1763]。精液参数的平均改善时间高达2个生精周期[1764，1765]，精索静脉曲张切除术后6-12个月发生自发妊娠[1766，1767]。另一项meta分析报告称，对于OR为1.69（95%CI：0.95-3.02）的少生动物热男性，精索静脉曲张切除术可改善ART治疗后的结局[1768]。

预防性精索静脉曲张切除术

在精索静脉曲张的青少年中，存在显著的过度治疗风险，因为大多数精索静脉曲张的青少年在以后的生活中实现妊娠没有问题[1769]。只有在通过一系列临床或多普勒美国体检和/或精液分析异常证实睾丸生长恶化的情况下，才建议进行预防性治疗[1770，1771]。

下面描述了NOA，性腺功能减退症和DNA损伤患者的精索静脉曲张切除术的更多新注意事项：

精索静脉曲张切除术和氮氧化物亚药

一些研究表明，精索静脉曲张切除术可能导致精子出现在无精子症男性的射精中。在一项这样的研究中，NOA男性的显微外科精索静脉曲张切除术导致术后射精时出现精子，随后的自然妊娠或辅助妊娠增加[1772]。对精子检索率（SRRs）和ICSI结局有进一步的有益影响。荟萃分析进一步证实了这些发现。468例诊断为NOA和精索静脉曲张的患者接受了精索静脉曲张修复术或经皮栓塞术。在接受精索静脉曲张切除术的患者中，SRR与未进行精索静脉曲张修复的患者相比增加（OR：2.65; 95% CI：1.69-4.14;p <0.001）。在43.9%的患者中（范围： 20.8%-55.0%），在术后射精中发现了精子。这些发现表明，NOA和临床精索静脉曲张患者的精索静脉曲张切除术与SRR的改善有关，总体而言，44%的治疗男性在射精时有精子，可能避免精子取回。1397256787然而，现有证据质量较低，在开始治疗干预之前，必须与NOA患者和临床上显着的精索静脉曲张患者充分讨论精索静脉曲张修复的风险和益处[1757]。这必须同时考虑不孕夫妇，特别是考虑到可能的SRR所需的时间和女性伴侣的基线特征（即年龄，病史，抗苗勒管激素（AMH）水平=良好的卵巢储备等）。

精索静脉曲张切除术和性腺功能减退症

证据还表明，患有临床精索静脉曲张且性腺功能减退的男性可能受益于精索静脉曲张干预。一项 meta 分析通过比较 712 名男性的术前和术后血清睾酮来研究精索静脉曲张干预的疗效。对七项研究的联合分析表明，术后血清睾酮平均比术前水平提高了34.3 ng/dL（95%CI：22.57-46.04，p<0.00001， I² = 0%）。一项关于手术与未经治疗的对照结果的分析显示，性腺功能减退患者的平均睾酮增加了105.65 ng/dL（95% CI：77.99-133.32 ng/dL），有利于精索静脉曲张切除术[1773]。然而，必须谨慎对待结果，并且必须进行充分的成本效益分析，以确定在这种情况下手术干预优于睾酮治疗的风险和益处。虽然精索静脉曲张切除术可用于具有临床意义的精索静脉曲张的性腺功能减退男性，但必须告知患者，在这种情况下，必须通过前瞻性随机对照试验进一步评估治疗的全部益处。

用于辅助生殖技术和提高DNA片段化的精索静脉曲张切除术

精索静脉曲张切除术可以改善精子DNA的完整性，平均差为-3.37%（95%置信区间：-2.65%-4.09%）[1769]。现在有越来越多的证据表明，精索静脉曲张治疗可以改善DNA片段化和ART的结局[1768，1769]。因此，最近有人建议，精索静脉曲张干预的适应症应扩大到包括DNA片段化升高的男性。如果患者抗逆转录病毒治疗失败（例如，植入失败、胚胎发生或复发性流产），有一种观点认为，如果DNA损伤升高，可在广泛咨询后考虑精索静脉曲张干预[1774]，并排除DNA片段化升高的其他原因[1769，1775]。两难境地是，精索静脉曲张治疗是否适用于DNA片段化升高且精液参数正常的男性。

在Estevez等人对临床精索静脉曲张的非无精子不育男性的荟萃分析中，纳入了四项回顾性研究，包括接受ICSI的男性，包括870个周期（438个接受ICSI既往精索静脉曲张切除术，432项未既往精索静脉曲张切除术）。与未进行精索静脉曲张切除术的ICSI组相比，精索静脉曲张切除术组的临床妊娠率（OR = 1.59，95%CI：1.19-2.12，I2 = 25%）和活产率（OR = 2.17，95% CI：1.55-3.06，I 2 = 0%）显着增加。一项进一步的研究评估了精索静脉曲张修复术的效果及其对接受ART治疗的不孕夫妇妊娠率和活产率的影响，这些夫妇对男性伴侣患有少精索无精子症或无精子症以及精索静脉曲张的影响[1768]。在 1，241 名患者中，一项 meta 分析显示精索静脉曲张切除术改善了寡感 （OR = 1.699） 男性和寡-无精子症/无精子症组合组 （OR = 1.761） 的活产率。无精子组（OR = 2.336）和寡 - 无精子/无精子症组合组（OR = 1.760）的妊娠率较高。干预后接受IUI的患者的活产率较高（OR = 8.360）。

疾病管理

精索静脉曲张有几种治疗方法（表42）。目前的证据显示，显微外科精索静脉曲张切除术是不同精索静脉曲张切除术技术中最有效的[1769，1776]。不幸的是，没有大型的前瞻性随机对照试验来比较各种干预措施对精索静脉曲张的疗效。然而，与其他基于病例系列的技术相比，显微外科修复可减少并发症和降低复发率[1777]。然而，这个过程需要显微外科手术培训。其他各种技术仍被认为是可行的选择，尽管复发和鞘膜积液形成似乎更高[1778]。

放射学技术（硬化疗法和栓塞术）是广泛使用的微创方法，但据报道，与显微镜下精索静脉曲张切除术相比，复发率更高（4-27%）[1754]。与显微镜下精索静脉曲张切除术相比，机器人辅助精索静脉曲张切除术的成功率相似，但需要更大规模的前瞻性随机研究来建立最有效的方法[1779-1781]。

表42：与精索静脉曲张治疗相关的复发率和并发症发生率

精索静脉曲张的证据、建议摘要

男性附属腺体感染和不育

10.4.4.1. 简介

男性泌尿生殖道感染是男性不育的潜在可治愈原因[1794-1796]。世界卫生组织认为尿道炎、前列腺炎、睾丸炎和附睾炎是男性副腺感染（MAGIs）[1794]。有症状或无症状感染对精子质量的影响是矛盾的[1797]。一项关于性传播感染（例如沙眼衣原体、生殖器支原体、淋病奈瑟菌、阴道滴虫和病毒引起的感染）与不孕症之间关系的系统评价，由于报告数据质量有限，无法将性传播感染与男性不育症联系起来[1798]。

诊断评估

精液分析

精液分析（见第10.3.2节）阐明前列腺是否作为广义MAGI的一部分参与其中，并提供有关精子质量的信息。白细胞分析可以区分炎症性和非炎症性慢性盆腔疼痛综合征（CP / CPPS）（NIH IIa与NIH 3b美国国立卫生研究院CP / CPPS分类）。

微生物的发现

排除UTI（包括尿道炎）后，每毫升射精>106个过氧化物酶阳性白细胞（WBC）表明炎症过程。在这些情况下，应针对常见的尿路病原体进行精液培养或聚合酶链反应 （PCR） 分析。射中浓度为>10 3 CFU/mL尿路病原体提示显著的细菌精子症[1799]。取样应在同一天送至实验室，因为取样时间会影响精液中阳性微生物的速率和不同菌株的分离频率[1800]。分离精液中沙眼衣原体的理想诊断试验尚未确定[1801]，但最准确的方法是PCR[1802-1804]。

历史数据显示，解脲支原体仅在高浓度（>103 CFU/mL射精）下具有致病性。在解脲支原体分析的样本中，只有不到10%的样品超过该浓度[1805]。尿道正常定植会妨碍支原体相关性泌尿生殖系统感染的重要性，使用射精等样本[1806]。

一项meta分析显示，细小脲支原体和生殖支原体与男性不育症无关，但解脲支原体（OR：3.03 95% CI：1.02-8.99）与人型支原体（OR：2.8; 95% CI：0.93–3.64）之间存在显著关系[1807]。

在一般人群中，精液中人乳头状瘤病毒（HPV）的患病率为2%-31%，不明原因不育的男性患病率更高（10-35.7%）[1808，1809]。最近的系统评价报告了男性不育、较差的妊娠结局与精液HPV阳性之间存在关联[1810-1812]。然而，数据仍需要前瞻性验证，以明确定义HPV感染在精液中的临床影响。此外，与HSV阴性不育男性相比，不育男性中存在单纯疱疹病毒（HSV）-2可能与精子质量较低有关[1797]。然而，目前尚不清楚抗病毒治疗是否能提高这些男性的生育率。

白细胞

射精中白细胞浓度增加的临床意义存在争议[1813]。虽然白细胞精子症是炎症的征兆，但不一定与细菌或病毒感染有关，因此不能被视为可靠的指标[1814]。根据世界卫生组织的分类，白细胞精子症被定义为>106 6 WBC /mL。只有两项研究分析了已证实为前列腺炎的患者射精中白细胞的改变[1815，1816]。两项研究都发现，与没有炎症的男性相比，患有前列腺炎的男性的白细胞更多（CPPS，NIH 3b型）。此外，应通过对精液进行过氧化物酶测试来进一步确认白细胞精子症。目前没有证据表明，在没有感染性微生物证据的情况下单独治疗白细胞精子症可以提高受孕率[1817]。

精子质量

慢性前列腺炎（CP/CPPS）对精子密度、活力和形态的有害影响已在最近一项基于病例对照研究的系统评价中得到证实[1818]。沙眼衣原体和解脲支原体属均可导致精子密度、活力下降、形态改变和 DNA 损伤增加。最近一项回顾性横断面研究的数据显示，解脲支原体是无症状不育男性精液中最常见的单一病原体。精液培养阳性既是单变量（p < 0.001）又是多变量（p = 0.04）与较低的精子浓度相关[1819]。人状瘤病毒还可以诱导精子密度、活力和DNA损伤的变化[1808，1809]。支原体属可导致抗精子抗体的运动性降低和形成[1797]。

10.4.4.2.5. 精浆改变

精浆弹性蛋白酶是射中多形核淋巴细胞活性的生化指标[1796，1820，1821]。各种细胞因子参与炎症，并可能影响精子功能。一些研究通过不同的途径研究了白细胞介素（IL）浓度、白细胞和精子功能之间的关联，但未发现相关性[1822-1824]。

前列腺是精浆中IL-6和IL-8的主要起源部位。细胞因子，尤其是IL-6，在男性副腺炎过程中起重要作用[1825]。然而，细胞因子水平升高并不取决于表达的前列腺分泌物中的白细胞数量[1826]。

腺体分泌功能障碍

前列腺的分泌功能可以通过测量精浆pH值，柠檬酸或γ谷氨酰胺转肽酶水平来评估;这些因子的精浆浓度通常在感染和炎症期间改变。然而，不建议将它们作为MAGI的诊断标志物[1827]。

活性氧

在无症状的沙眼衣原体和 人型支原体感染的不孕患者中，活性氧可能增加，抗生素治疗后 ROS 随之降低。然而，精液中无症状的沙眼衣原体和人型支原体不育患者的ROS水平较低，因此难以得出任何确切的结论[1828]。慢性泌尿生殖系统感染也与白细胞数量增加有关[1829]。然而，它们在前列腺炎中的生物学意义尚不清楚[1796]。

疾病管理

CP/CPPS的治疗通常以缓解症状为目标[1830，1831]。治疗的适应症和目标是：

减少或根除前列腺分泌物和精液中的微生物;

炎症（例如白细胞）和分泌参数正常化;

改善与生育障碍相关的精子参数[1832]。

只有慢性细菌性前列腺炎（根据分类的 NIH II）的抗生素治疗可缓解症状、根除微生物以及降低泌尿生殖器分泌物中的细胞和体液炎症参数。虽然抗生素可能改善精子质量[1832]，但没有证据表明CP/CPPS的治疗会增加自然受孕的可能性[1796，1833]。

精液中无症状的沙眼衣原体和人型支原体可与精子质量受损相关，精子质量在抗生素治疗后恢复。然而，需要进一步的研究来证实这些发现[1828]。

附睾炎

附睾炎症引起单侧疼痛和肿胀，通常伴有急性发作。在<35岁的性活跃男性中，附睾炎最常由沙眼衣原体或淋病奈瑟菌引起[1834，1835]。性传播附睾炎通常伴有尿道炎。非性传播附睾炎与UTI相关，更常见于>35岁的男性[1836]。

诊断评估

射精分析

根据 WHO 人体精液检查和处理实验室手册（第 6 版）标准进行射精分析，可能提示持续性炎症活动。可以观察到精子数量和渐进性运动的短暂减少[1834，1837，1838]。精液培养可能有助于识别致病微生物。附睾导管狭窄的发展、精子数量减少和无精子症是继发性双侧附睾炎时需要考虑的更重要的潜在后遗症（见第10.3.2节）。

疾病管理

附睾炎的治疗可导致：

感染的微生物治疗;

改善临床体征和症状;

预防潜在的睾丸损伤;

预防传播;

减少潜在的并发症（例如，不孕或慢性疼痛）。

必须告知已知或怀疑由淋病奈瑟菌或沙眼衣原体引起的附睾炎患者也转诊其性伴侣进行评估和治疗[1839]。

男性附属腺体感染的证据、建议摘要

非侵入性男性不育症管理

特发性男性不育症和少血性-软骨-畸胎-动物精子症

少-软糖-畸形精子症（OAT）是一种射精中精子数量减少的临床疾病，其特征也是精子活力和形态减少;通常被称为燕麦综合征（OATS）。有几种疾病可导致OATS，但在大量病例中病因可能未知[96，1665]。

经验性治疗

10.5.2.1. 生活方式

研究表明，环境和生活方式因素可能导致特发性不孕症在易感遗传背景上累加作用[96，1665]。因此，生活方式的改善可以对精子参数产生积极影响（见下文）。

减肥

很少有作者研究减肥对男性生育能力结局的影响。非对照研究表明，体重减轻可以改善精子参数[96，1840，1841]。然而，从随机对照试验中获得的数据更加矛盾。一项纳入28项队列研究和1，022例患者的meta分析显示，减肥手术并不能改善病态肥胖男性的精子质量和功能[1842]。缺乏关于抗逆转录病毒治疗结局的数据。然而，重要的是要认识到，减肥可以改善肥胖相关的继发性性腺功能减退症，这可能导致寻求不孕症医疗护理的夫妇获得更好的结果，并且对男性伴侣的一般健康很重要[1840，1842]。

10.5.2.1.2. 身体活动

世界卫生组织建议定期进行身体活动，以预防和降低几种长期慢性疾病的风险[1843]。最近的一项meta分析证实，中等强度（20-40个代谢当量[MET]/周）甚至高强度（40-80 MET-h/周）的休闲体力活动可以产生更好的精液参数[1844]。此外，与从体重减轻中观察到的情况类似，也有人报道激素状况的改善[1840]。

10.5.2.1.3. 吸烟

流行病学数据表明，约三分之一的育龄男性吸烟，在欧洲所有WHO区域中观察到的患病率最高[1845]。一项纳入20项研究（含5，865名受试者）的大型meta分析得出的数据清楚地表明，吸烟与精子参数之间存在负相关[1845]。在大鼠中进行的实验研究表明，尼古丁对精子具有剂量依赖性有害作用，可以通过戒除尼古丁来改善[1846]。缺乏男性数据，只有一例病例报告显示，戒烟3个月后精子参数有所改善[1847]。最近的一项非对照研究也报告了类似的数据，该研究显示，男性伴侣戒烟后ART可能有益[1848]。

酒精消费

最近的meta分析（包括15项横断面研究和16，395名男性）的数据表明，适度饮酒不会对精液参数产生不利影响，而高酒精摄入会对男性生育能力产生不利影响[1849]。与已报道的减肥类似;然而，大量长期饮酒（定义为每天>2杯[1850]）可以降低睾酮水平，而戒酒可以恢复睾酮水平[1851]。

抗氧化处理

炎症是人体克服潜在有害刺激的积极反应。然而，慢性炎症可以诱发几种负面的生化和代谢效应，导致几种疾病的发展。氧化应激被认为是特发性不孕发病机制中最重要的促成因素。活性氧是OS的最终产物，可以损害在多个水平上起作用的精子功能，包括质膜脂质过氧化，这会影响精子的运动性，顶体反应和染色质成熟导致DNA片段化增加[1852]。因此，ROS的水平与ART结局呈负相关[1853]。尽管如此，抗氧化疗法在男性不育症中的作用的证据仍然相互矛盾。Cochrane系统评价和meta分析纳入了34项RCT和2，876对夫妇使用各种抗氧化化合物，结论是抗氧化治疗对接受ART周期的低生育期夫妇的活产率和妊娠率有积极影响[1854]。最近的meta分析也报告了类似的结果，包括61项研究，涉及6，264名年龄在18-65岁之间的不育男性[1855]。最近，男性，抗氧化剂和不育症（MOXI）试验发现，与安慰剂相比，抗氧化剂并没有改善男性因素不育症患者的精液参数或DNA完整性。此外，抗氧化剂组和安慰剂组在6个月时累积活产率没有差异（15% vs. 24%）[1856]。然而，上述所有研究也认识到了重要的局限性：数据来自低质量的随机对照试验，由于报告随机化的方法不佳，存在严重的偏倚风险;未能报告临床结果，包括活产率和临床妊娠率;高流失率;由于事件率通常较低且总体样本量较小，因此不精确[1855]。关于使用特定抗氧化剂或/或治疗方案改善精子参数和妊娠率，尚无明确结论[1855]。

选择性雌激素受体调节剂

选择性雌激素受体调节剂 （SERMs） 已被提倡作为男性特发性不育症的可能经验性治疗。提出的作用机制是基于这些化合物在下丘脑水平阻断雌激素受体的活性，这导致刺激GnRH分泌导致垂体促性腺激素释放增加。后一种效应通过刺激精子发生，代表了对精子数量减少的患者施用SERM的合理依据[1857]。一项初始meta分析纳入了11项RCT，其中仅有5项为安慰剂对照组，结果得出结论，在所分析的459例患者中，SERMs与妊娠率增加无关[1858]。在随后1年后发表的Cochrane综述中，这些发现在大量研究（n = 10和738名男性）中得到证实，尽管记录了对激素参数的积极影响。最近，Chua等人对来自11项RCT的数据进行了meta分析，结果显示SERMs与妊娠率显著增加有关[1859]。此外，还检测到精子和激素参数的显着改善。最新更新的16项研究meta分析也证实了类似的结果[1857]。然而，应该认识到，纳入的论文质量很低，只有少数研究是安慰剂对照的。总之，尽管已经报告了一些与特发性不育男性使用SERMs相关的积极结果，但由于现有证据质量差，无法得出结论性建议。此外，使用SERM的并发症报告不足。

芳香化酶抑制剂

芳香化酶是一种细胞色素p450酶，存在于男性的睾丸，前列腺，脑，骨骼和脂肪组织中;它分别将睾酮和雄烯二酮转化为雌二醇和雌酮。雌二醇对下丘脑和垂体产生负面影响，以减少促性腺激素分泌物，最终影响精子发生。在这种情况下，芳香化酶抑制剂（AI）可以通过可逆地抑制芳香酶复合物的细胞色素p450同工酶2A6和2C19来抑制雌激素对下丘脑的负反馈，从而产生更强的GnRH脉冲，刺激垂体增加FSH的产生[1860-1863].芳香化酶活性与男性不育有关，其特征是睾丸功能障碍伴血清睾酮和/或睾酮与雌二醇比率低。在这种情况下，据报道，在不孕症的情况下，AI可增加内源性睾酮的产生并改善精子发生，作为超适应症治疗的选择[1864]。类固醇（睾内酯）和非甾体（阿那曲唑和来曲唑）AI均能显著改善不孕男性的激素和精液参数，具有安全的耐受性，尽管前瞻性随机对照试验对于更好地确定这些药物在该临床环境中的疗效是必要的[1862，1864]。

荷尔蒙治疗促性腺激素

卵泡刺激素主要参与青春期精子发生和睾丸生长的启动。青春期后FSH的作用尚未明确定义。黄体生成素刺激睾丸中睾酮的产生，但由于其半衰期短，不适合临床使用。人绒毛膜促性腺激素的作用方式与LH相似，可用于药理学上刺激下丘脑 - 垂体 - 性腺轴失败的男性的睾丸激素释放。人绒毛膜促性腺激素可以充分刺激正常青春期后出现垂体功能减退症的男性的精子发生。因此，继发性性腺功能减退症男性的治疗取决于他们在青春期前或青春期后是否出现下丘脑-垂体衰竭[5]。

10.5.3.2. 继发性性腺功能减退症

青春期前发病

导致促性腺激素生成低的先天性病因与睾丸大小< 4 mL 和/或隐睾症有关。睾丸大小为<4 mL，当它们根本没有暴露于任何促性腺激素时发生。这些疾病需要联合hCG和FSH联合皮下给药，或使用皮下泵进行脉冲给药GnRH[1865]。然而，GnRH治疗需要使用特定装置进行脉动分泌物进行静脉内或皮下给药，这可能会限制患者的依从性。此外，GnRH治疗应仅限于垂体促性腺激素活性残留的受试者[5]。

至于促性腺激素治疗的类型，通常首先开始hCG并滴定剂量以达到正常生理范围内的睾丸激素水平。然而，FSH可以先给予或与hCG联合使用[125]。人绒毛膜促性腺激素每周两次给药，先天性继发性性腺功能减退症患者给予高剂量，从 1，000 IU 开始，每周两次。睾酮水平可以每2周检测一次，剂量增加，直到达到理想的中档睾酮。剂量增加可达到2，000、3，000、4，000和5，000 IU，每周2-3次，直至达到正常的睾酮水平[1866-1869]。在高剂量下未能达到正常的睾酮状态将表明存在原发性睾丸衰竭;可能是由于隐睾症或睾丸发育失败。人绒毛膜促性腺激素也用于刺激隐睾症患者的睾丸下降到阴囊。一旦确定hCG剂量给予正常水平的睾丸激素，并暗示睾丸内睾酮已经发生，则应开始每周三次皮下注射FSH 75-150 IU。通常，对于睾丸体积< 4mL 的男性，需要每周三次，每次 150 IU 的较高剂量才能成功。在这些患者中，睾丸对FSH的营养反应是可变的，从无效果到达到12-15 mL的睾丸大小不等[1870]。营养反应通常是精子发生增加的迹象。FSH治疗3个月后，新精子发生的产生可能很明显，但即使在治疗18个月后也可能发生[1868-1870]。低基线精子浓度并不表示对促性腺激素治疗反应不佳[1871]。精液分析可以每3个月评估一次。这些患者可以受精，精子数量低<2000万/ mL，因为活动精子的比例很高。在GnRH之前进行卵泡刺激素治疗也可有效刺激先天性腺功能减退症（HH）男性的睾丸生长和生育能力[1872]。较大的初始睾丸体积是诱导精子成功发生的最佳预后因素[1873]。

青春期后继发性

如果青春期后出现继发性性腺功能减退症，通常需要首先单独使用hCG来刺激精子发生。需要的皮下hCG剂量可能低于青春期前发病个体的剂量;因此，建议每周两次，起始剂量为250 IU，如果达到正常的睾酮水平，hCG剂量可增加至2，000 IU，每周两次，与青春期前一样。同样，除非已发生受孕，否则应每 3 个月进行一次精液分析以评估反应。如果精子发生刺激失败，则可以添加FSH（每周三次75 IU，如果需要，每周三次增加到150 IU）。同样，FSH和hCG联合治疗可从治疗开始实施，促进HH男性患者获得更好的结局[125]。将尿液来源的、高度纯化的FSH与重组FSH进行比较时，未观察到结局差异[125]。

基线睾丸体积越大，是促性腺激素治疗反应的良好预后指标[1873]。有数据表明，既往睾酮治疗可对HH男性患者的促性腺激素治疗结局产生负面影响[1873]。然而，这一观察结果随后被一项meta分析所驳斥，该分析并未证实睾酮治疗在该特定情况下对未来生育能力的真正阴性作用[125]。

在存在高催乳素血症的情况下，引起促性腺激素抑制导致生育能力低下，独立于病因（包括垂体腺瘤）的治疗是多巴胺激动剂治疗或戒断引起该病症的药物。使用的多巴胺激动剂包括溴隐亭，卡麦角林和喹唑利。

原发性性腺功能减退症

没有实质性证据表明促性腺激素治疗在存在经典睾丸衰竭时有任何有益效果。同样，没有数据支持在原发性性腺功能减退的情况下使用其他激素治疗（包括SERMs或AI）来改善精子发生[97，1874]。

特发性男性因素不育症

有证据表明，FSH治疗可增加FSH水平在正常范围内（通常为1.5 – 8 mIU / mL）的特发性低聚动物精子血症男性的精子参数[1875]。另据报道，FSH可以提高精子DNA片段化率，并改善AMH和抑制素水平[1876-1879]。高剂量FSH治疗在实现睾丸反应方面比低剂量更有效[1880]。一项Cochrane系统评价包括6项随机对照试验，涉及456名受试者、不同的治疗方案和随访期，结论是，与安慰剂或不治疗相比，FSH治疗导致更高的活产率和妊娠率。然而，当考虑ICSI或IUI时，各组之间未观察到显著差异[1881]。一项纳入了15项试验（共纳入1，200 >例患者的15项试验）显示，FSH治疗后在自发妊娠和ART后妊娠方面均观察到类似的发现[1882]。一项进一步的研究表明，与未接受治疗的男性相比，在接受TESE-ICSI治疗的非精子症男性中，SRRs有所改善，妊娠和受精率更高[1883]。在NOA男性中，仅有一项研究显示hCG/FSH联合治疗可增加SRR[1884]。在 NOA 中单独使用 TESE 之前，尚未发现人绒毛膜促性腺激素对 SRR 有任何益处[1885]。总体而言，在SSR之前使用激素治疗的证据有限，治疗应限于临床试验，而不是在临床实践中常规使用。

合成代谢类固醇滥用

由于合成代谢滥用导致的少精子症或无精子症应首先通过停用合成代谢类固醇进行治疗。没有治疗这种疾病的常见适应症;管理基于病例报告和临床经验。通常，足够的精子数量和质量将在六到十二个月内得到改善。如果在此间隔后病情持续存在，则hCG不联合或与FSH联合作为克罗米芬的替代品可用于尝试刺激精子发生[1886]。

激素治疗男性不育症的建议

侵入性男性不育症管理

阻塞性无精子症

阻塞性无精子症（OA）是指离心射精样本的沉积物中由于梗阻而无精子[1794]。梗阻性无精子症不如NOA常见，发生于20-40%的无精子症男性[1887，1888]。OA男性的FSH通常正常，睾丸大小正常，附睾肿大[1889]。具有临床意义的是，晚期成熟停滞的男性可能表现为促性腺激素和睾丸大小正常，并且可能仅在手术探查时与OA患者区分开来。输精管可能双侧缺失 （CBAVD） 或单侧缺失 （CUAVD）。原发性不育男性梗阻更常见于附睾水平。

阻塞性无精子症的分类

10.6.1.1.1. 睾丸内梗阻

15%的OA男性发生睾丸梗阻[1890]。先天性形式不如获得性形式（炎症后或创伤后）常见（表43）。

附睾梗阻

附睾梗阻是OA的最常见病因，影响30-67%的无精子症男性[1890-1893]。 先天性附睾梗阻通常表现为CBAVD，82%的病例中至少与一个CF基因突变相关[1893]。附睾梗阻的其他先天性形式包括慢性窦肺感染（Young's综合征）[1894]。继发于急性（例如淋球菌）和亚临床形式（例如衣原体）附睾炎的获得性最常由感染引起[1895，1896]。其他原因可能是创伤或手术干预[1897，1898]（表43）。

10.6.1.1.3. 输精管梗阻

输精管梗阻是输精管切除术后获得性梗阻的最常见原因[1895]（表42）。这些男性中约有2-6%要求输精管切除术逆转（参见2019年EAU男性不育指南）。疝气修复后也可能发生血管阻塞[1899，1900]。最常见的先天性血管阻塞是CBAVD，通常伴有CF.单侧发生或部分缺损分别与80%和26%的病例的对侧精管异常或肾发育不全相关[1584]。

射精管阻塞

射精管梗阻见于1-5%的OA病例中，分为一个或两个射精管的囊性或炎症后或结石[1724，1901]（表42）。囊性梗阻通常是先天性的（即苗勒管囊肿或泌尿生殖窦/射精管囊肿），通常为中线。在泌尿生殖器窦异常中，一个或两个射精管排空到囊肿中[1902]，而在苗勒管异常中，射精管被囊肿横向移位并压迫[1903]。中旁或外侧前列腺内囊肿罕见[1904]。射精管炎症后梗阻通常继发于尿道-前列腺炎[1905]。射精管的先天性或获得性完全性梗阻通常与量低、果糖减少或缺失以及酸性 pH 值相关。精囊（前后直径>15 mm）和射精管（>宽2.3 mm）通常扩张[1901，1905-1907]。

远端精管的功能性阻塞

远端精管功能性梗阻可能归因于局部神经源性功能障碍[1908]。这种异常通常与尿动力学功能障碍有关。精子运输受损可被观察到为特发性或由脊髓损伤、多发性硬化症、腹膜后淋巴结清扫术、盆腔手术、SSRIs、α阻滞剂和典型抗精神病药物所致[1909]。

表43：泌尿生殖系统梗阻的原因

诊断评估

临床病史

临床病史采集应遵循对不孕男性的调查和诊断评估（见第 10.3 节）。梗阻的危险因素包括既往手术史、腹股沟疝修补术期间的医源性损伤、兰花固定术或结肠积液切除术。

临床检验

临床检查应遵循不育男性诊断评估指南。梗阻性无精子症表现为至少一个睾丸，其体积> 15 mL，尽管在一些患者中可能发现体积较小：

阻塞性无精子症和伴随部分睾丸衰竭;

扩大和扩张附睾;

附睾或输精管中的结节;

输精管缺失或部分闭锁。

精液分析

无精子症是指在×400倍放大倍率下离心后无法检测到精子。必须至少进行两次精液分析[1910，1911]（见第10.3节）。当精液量低时，必须在射精后搜索尿液中的精子。精液颗粒中没有精子和未成熟的生殖细胞，提示精管完全阻塞。

激素水平

包括 FSH 和抑制素-B 在内的激素应正常，但不能排除睾丸无精子症的其他原因（例如 NOA）。尽管抑制素-B浓度是Sertoli细胞完整性的良好指标，密切反映了精子发生状态，但其诊断价值并不优于FSH，其在临床实践中的应用尚未得到广泛推广[1912]。

基因检验

无法触诊输精管的一侧或两侧应引起对 CFTR 突变的担忧。任何单侧或双侧输精管缺失或精囊发育不全的患者均应进行CFTR检测[1913]。

睾丸活检

睾丸活检必须与 TESE 联合进行冷冻保存。尽管研究表明，诊断性或孤立性睾丸活检[1914]是精子发生和精子取出的最重要预后预测因子，但该小组建议，如果不同时进行治疗性取精，则不要进行睾丸活检（包括细针穿刺[FNA]），因为这需要在活检后进行进一步的侵入性手术。此外，即使是极端生精失败的患者（例如，仅Sertoli细胞综合征[SCOS]）也可能隐藏精子发生的局灶性区域[1915，1916]。

疾病管理

精子检索

10.6.1.3.1. 睾丸内梗阻

只有TESE允许这些患者取精，因此建议使用。

附睾梗阻

显微外科附睾精子抽吸术（MESA）或经皮附睾精子抽吸术（PESA）[1917]适用于CBAVD男性。睾丸精子提取和经皮技术，如睾丸精子抽吸术（TESA），也是一种选择[1918]。在OA病例中用于ICSI的精子来源和梗阻的病因不影响受精、妊娠或流产率方面的结局[1919]。通常，一个MESA程序为几个ICSI周期提供了足够的材料[1920]，并且它会产生高妊娠率和受精率[1921]。对于因获得性附睾梗阻导致的OA患者以及卵巢储备良好的女性伴侣，推荐进行显微外科附睾阴道造口术（EV）[1922]。附睾间造口术可以用不同的技术进行，例如端对位和肠套叠[1923]。

手术后的解剖再通可能需要3-18个月。最近的一项系统评价表明，EV通畅的时间在2.8至6.6个月之间变化。晚期失效的报告是异构的，差异在1%-50%之间[1924]。在显微外科手术之前，以及在无法再通的所有病例中，附睾精子应由MESA术中抽吸并冷冻保存以用于随后的ICSI手术[1905]。通畅率在65%-85%之间，累积妊娠率在21%-44%之间[1898，1925]。术前和术中发现可能对再通成功率产生不利影响。机器人辅助EV的成功率相似，但需要更大规模的研究[1779]。

输精管切除术后的输精管阻塞

输精管切除术后输精管阻塞需要显微外科输精管切除术逆转。按样本量加权的术后通畅率和妊娠率平均分别为90-97%和52-73%[1898，1925]。平均通畅时间为1.7-4.3个月，晚期失败不常见（0-12%）[1924]。机器人辅助血管造口术的成功率相似，需要更大规模的研究，包括成本效益分析，以确定其优于标准显微外科手术的益处[1779]。

术中输精管液中没有精子表明存在继发性附睾梗阻，特别是如果近端输精管的具有厚厚的“牙膏”外观;在这种情况下，可能需要显微外科EV[1926-1928]。可以同时进行精子取出，以便将来冷冻保存和ICSI使用;同样，应向患者提供适当的咨询。

10.6.1.3.4. 腹股沟水平输精管梗阻

通常不可能纠正大的双侧输精管缺陷，这是由于儿童早期疝气手术或既往兰花固定术期间不自主切除输精管。在这些情况下，TESE/MESA/PESA或近端输精管精子抽吸[1929]可用于未来ICSI的冷冻保存。对于对未来生育能力感兴趣的前列腺癌患者，应接受冷冻保存咨询[1930，1931]。

射精管阻塞

射精管阻塞 （EDO） 的治疗取决于其病因。经尿道射精管切除术（TURED）可用于炎症后梗阻和囊性梗阻[1901，1905]。切除术可切除部分疣状突。对于由中线前列腺内囊肿引起的梗阻病例，需要切开、脱屋顶或抽吸囊肿[1901，1905]。

术中桁架使这一过程更安全。如果在手术时进行远端精道评估，将亚甲蓝染料安装到精囊中（染色体分管）可以帮助确认术中导管的开口。TURED后的妊娠率为20-25%[1724，1901，1932]。TURED之后的并发症包括附睾炎、UTI、肉眼血尿、血精症、无精子症（在部分远端射精管梗阻的病例中）以及尿液反流至射精管和精囊[1901]。

EDO的替代疗法包括精囊镜检查以清除碎屑或结石和球囊扩张，以及激光切口以在TRUS上进行钙化[1933]。TURED的替代方法是MESA，PESA，TESE，近端输精管精子抽吸和精囊超声引导抽吸。

阻塞性无精子症的证据和建议摘要

非阻塞性无精子症

非阻塞性无精子症（NOA）被定义为离心后精液分析中没有精子，射精量通常正常。这一发现应至少连续两次精液分析得到证实[1522]。在NOA患者中观察到的精子发生严重缺陷通常是原发性睾丸功能障碍的结果，或者可能与下丘脑 - 垂体 - 性腺（HPG）轴功能障碍有关。

非阻塞性无精子症的调查

NOA的诊断基于连续两次精液分析证实无精子症的证据。应排除OA的原因。NOA 患者应接受全面评估，以确定遗传传播疾病、无精子症的潜在可治疗病因以及潜在的健康相关合并症（例如，睾丸癌和[任何类型的]性腺功能减退症）。应对每位患者进行详细的病史（例如，隐睾症病史、既往癌症性腺毒性治疗史等）和社会人口统计特征[1934]，并进行全面的体格检查，以发现可能导致无精子症的疾病，同时排除经常与无精子症相关的合并症。非阻塞性无精子症可能是垂体或生殖细胞睾丸肿瘤的第一个体征[1935-1937]。NOA患者被诊断为癌症的风险增加[1938]。此外，与正常嗜精子症男性相比，NOA患者更常观察到其他全身性疾病，如MetS、T2DM、骨质疏松症和CVD[1939-1941]。无精子症男性的死亡风险较高[1942，1943]。因此，对不育男性的调查为其他合并症的长期风险分层提供了机会[1944]。

应对 NOA 患者进行基因检测以检测遗传异常。如前所述（参见第10.3节），患者应接受核型分析[1544，1545]，同时筛查Y染色体微缺失[1595，1945]和编码CFTR的基因，以排除伴随的突变，并排除CBAVD[1579，1580]。应向夫妇提供关于最终可传播和与健康相关的遗传病症的遗传咨询。

所有患者均应接受完整的激素检查，以排除伴随的性腺功能减退症，约30%的NOA患者已发现该功能减退症[389，1946，1947]。正确定义相关性腺功能减退症的类型（即低促性腺激素性腺功能减退症与高促性腺激素性腺功能减退症与代偿性腺功能减退症）对于鉴别患者的诊断和治疗方法相关[1948]。

阴囊美国可能显示睾丸发育不良（例如，非均质睾丸结构和/或微钙化）和睾丸肿瘤的体征。睾丸体积可能是致精功能的预测因子[1516]，在NOA患者中通常（但并非总是）低。一些作者主张，在美国多普勒评估中检测到的睾丸灌注可以预测TESE的手术取精并指导睾丸活检[1949];然而，迄今为止，数据不一致，表明在 TESE 之前睾丸多普勒评估的常规作用。最近一项多中心研究纳入了806名接受mTESE治疗的男性，其中发现，术前美国评估的生精小管大小与精子检索结局显著相关，对于250 μm的临界点，其敏感性和特异性分别为76.7%和80.7%[1950]。

非阻塞性无精子症的手术

NOA的手术治疗主要旨在直接从睾丸中取回重要精子（单侧或双侧）。这种治疗通常是ART方案的一部分，包括通过ICSI进行的试管婴儿周期。下面讨论NOA患者手术取精的技术和适应症。任何旨在取精的手术方法都必须被视为不是常规和简单的活检;在这种情况下，除非专门用于ART方案，否则在手术前进行诊断性活检（任何类型）目前被认为是不合适的。

精子检索的适应症和技术

睾丸内的精子发生可能是局灶性的，这意味着精子通常可以在小而孤立的病灶中找到。由于队列和技术之间的差异很大，据报道，高达50%的NOA患者SRR阳性[1951，1952]。已经研究了许多精子提取阳性的预测因素，但尚未证明有明确的因素可以预测精子提取[1952]。

从历史上看，睾丸活检时发现的组织学与在睾丸取过程中发现成熟精子细胞的可能性之间存在良好的相关性[1914，1953，1954]。与成熟停滞模式或SCOS相比，睾丸活检时睾丸活检时存在下精子发生，在预测单个或多个常规TESE或mTESE后精子提取阳性方面显示出良好的准确性[1914，1953，1954]。然而，由于上述原因，不建议在这种临床环境中进行正式的诊断性活检。

激素水平（包括FSH、LH、抑制素B和AMH）与手术时的精子检索结局呈可变相关性，回顾性系列的数据仍存在争议[1883，1955-1960]。同样，关于睾丸体积作为精子检索阳性的预测因子，已经发表了相互矛盾的结果[1883，1914，1958]。因此，目前没有临床变量可被视为整个ART患者检查期间精子检索阳性的可靠预测因子[1952]。

在完全AZFa和AZFb微缺失的情况下，取出精子的可能性为零，因此TERE程序是禁忌的[1600]。相反，Klinefelter综合征患者[1562]且有睾丸未降病史的患者在手术中发现精子的机会更高[1958]。

从历史上看，用于在NOA男性中取回精子的手术技术包括睾丸精子抽吸术（TESA），单个或多个常规TESE（cTESE）和mTESE。

细针穿刺成像

细针穿刺（FNA）绘图技术已被提出作为一种预后程序，旨在选择NOA患者进行TESE和ICSI[1961]。该手术在办公室的局部麻醉下进行，经皮穿刺在多个部位进行，范围为4-18[1961]。取出的组织被送去进行细胞学和组织学评估，以提供有关成熟精子存在和睾丸组织学模式的信息。鉴于局灶性精子发生可能发生在NOA患者的睾丸内，FNA映射可以提供检索精子概率较高的部位的信息，从而作为ART程序（例如ICSI）中进一步取精手术的指南。Turek等人已经证明，更多的抽吸部位可能会增加找到精子的机会[1962，1963]。随后的精子检索程序的范围和类型可以根据FNA映射结果进行调整：如果精子有多个阳性部位，可以建议TESA或TESE，而对于FNA阳性部位很少的患者，可以考虑使用更精确且更具侵入性的技术，例如mTESE[1961]。然而，没有随机对照试验对FNA和mTESE的诊断率进行比较。FNA阳性需要二次治疗性手术方法，这可能会增加睾丸损伤的风险，并且没有适当的成本效益分析，是不合理的。没有研究评估接受过FNA测绘的男性中mTESE的挽救率。因此，在进行进一步的随机对照试验之前，不能推荐将FNA绘图作为NOA患者的主要治疗干预措施。

睾丸精子抽吸

睾丸精子抽吸术（TESA）是一种微创的，基于办公室的程序，其中在局部麻醉下用活检针取出睾丸组织。根据患者概况和手术技术，TESA报告的SRR在11%至60%之间[1964-1967]。数据显示，使用较大的针头（18-21G）进行多次通过可以产生更高的精子检索阳性机会[1967]。TESA后的并发症并不常见，主要包括轻微出血伴阴囊血肿和术后疼痛[1967]。

作为一种侵入性较小且成本较低的手术，TESA已被提议作为将患者送往更具侵入性的手术之前的一线治疗方法[1967]。迄今为止，没有一项随机对照试验对技术教育局、中央统计局和教育部的特别提款权进行了比较。一项包含病例对照研究数据的meta分析报告称，与TESA相比，TESE成功取精的可能性是TESE的两倍（95%CI：1.8-2.2）[1952]。鉴于与TESE相比，成功率较低，因此不再推荐在患有NOA的男性中使用TESA。

传统和微型

在NOA患者中，需要睾丸精子提取程序来取回可用于ART的精子，睾丸精子提取首先通过睾丸的单个或多个开放活检（常规TESE [cTESE]）进行。常规TESE需要阴囊切口和睾丸开放活检[1968]。单臂研究中报告的SRR约为50%[1951]。观察性研究表明，多次活检产生更高的精子检索机会[1951，1969]。

1999年，Schlegel率先使用微睾丸提取精子（mTESE）方法，该方法利用手术光学显微镜以20-25倍的放大倍率检查生精小管，并提取那些更大，扩张和不透明的小管，因为这些小管更有可能携带精子[1968]。该技术的基本原理是增加取回精子的可能性，采样的组织量较低，随后并发症的风险较低。一项meta分析汇总了比较cTESE与mTESE的病例对照研究的数据分析，结果显示，cTESE的未调整SRR较低，分别为35%（95%CI：30-40），mTESE为52%[1952]。最近一项比较 NOA 患者 cTESE 和 mTESE 的最新 meta 分析显示，平均 SRR 为 47%（95% CI：45;49%）。将 mTESE 与 cTESE 进行比较时未观察到差异（cTESE 为 46 [范围 43-49] %，而 mTESE 为 46 [范围 42-49] %）[1970]。。

Meta回归分析表明，每个周期的SRR与入组时的年龄和激素参数无关。然而，SRR作为睾丸体积的函数而增加。取出的精子导致每个ICSI周期的活产率高达28%[1912]。两项荟萃分析之间手术取精结局的差异可以通过研究的数据来解释[1952年]，只有一项分析的病例对照研究，而Corona等人[1912]也包括单一的随机对照试验），但重要的是要注意，所有比较ctESE和mTESE的研究表明，后者在检索精子方面更胜一筹。

在TESE发现重要精子的概率也因睾丸组织学而异：来自比较ctESE与mTESE的非随机研究的数据显示，仅对于组织学诊断为SCOS的患者，mTESE取出精子的机会更高[1971]。在这种情况下，mTESE与ctESE的结果分别为22.5%至41%和6.3%至29%[1971]。相反，在将患者与提示成熟停滞的组织学检查进行比较时，未发现两种技术之间存在差异[1971]。一项单项研究显示，当发现精子发育不良时，mTESE具有很小的优势[1972]。鉴于这些发现，一些作者主张，cTESE可能是组织学发现成熟停滞或精子发生不足的患者的首选技术[1952，1971]。

在一项研究中，评估了先前失败的CTESE或TESA后挽救mTESE的作用，结果显示，46.5%的病例成功取回了精子[1857]。在报告通过micro-TESE对经皮睾丸精子抽吸或非显微外科睾丸精子提取失败的男性进行精子检索的研究中，SRR为39.1%（范围为18.4-57.1%）[1973，1974]。类似地，据报道，在先前失败的 mTESE 后，挽救 mTESE 的可变 SRR（范围从 18.4% 到 42.8%） [1975，1976]。

与其他技术相比，常规TESE的并发症发生率更高[1951]。共有51.7%的患者在手术后3个月发现阴囊US出现睾丸内血肿，在6个月的评估中，高达30%的患者观察到睾丸纤维化[1977]。

最近的一项meta分析调查了TESE后由于睾丸萎缩而发生性腺功能减退症的风险[1978]。NOA患者在CTESE后6个月总睾酮平均下降2.7 nmol / L，在18-26个月内恢复到基线。与ctESEE相比，mTESE在血肿和纤维化方面观察到的并发症发生率较低[1971]。两项手术均显示，长期随访后基线睾酮水平均有所恢复[1972，1979]。

三通后的跟进

据报道，与 cTESE 相比，mTESE 的术后并发症和对睾丸功能的负面影响较少。最近一项meta分析了TESE的并发症，发现Klinefelter综合征和NOA男性在TESE后6个月的总睾酮水平下降幅度最大（平均下降分别为4.1和2.7 nmol/L），TESE后26个月和18个月分别恢复到基线水平[1978，1979]。因此，在 TESE（任何类型）后提供长期内分泌随访以检测性腺功能减退症是合理的，特别是对于 Klinefelter 综合征患者。睾酮测定可用于TESE后18个月无症状的男性或手术后出现性腺功能减退症症状的男性[1980]。暂时停止治疗可能揭示睾酮分泌的预期恢复，并改变睾酮治疗的决定[1981]。对于尚未完成增加睾丸内睾酮浓度和管理性腺功能减退症状的生育尝试的高度选择的性腺功能减退患者，可考虑给予人绒毛膜促性腺激素或选择性雌激素受体调节剂（SERMs）[1979]。

当代文学的主要局限性是缺乏比较CTESE和mTESE的随机对照研究。尽管在最新和最全面的meta分析[1970]中，NOA患者的ctESE/mTESE技术之间没有观察到SSR的差异，但重要的是要注意，在所有比较CTESE和mTESE的个体试验中，后者在检索精子方面更胜一筹。此外，目前的数据表明，mTESE的并发症比ctESEE少，因此指南小组的共识是mTESE是手术精子检索程序的最佳方法。然而，这是基于低质量的证据和比较SSR的较大随机对照试验，迫切需要两种技术之间的风险和成本。

手术取精方法之前的激素治疗

已经提出通过优化睾丸内睾酮（ITT）来刺激精子发生，以增加NOA男性在手术时取精的机会。同样，增加FSH血清水平可以刺激精子发生。有证据表明，hCG治疗可导致睾丸内ITT[1878]和间质细胞的增加[1982]。在促性腺激素水平升高的无亲精子症患者中，hCG和/或FSH的给药可导致所谓的“促性腺激素复位”，FSH血浆浓度降低，Sertoli细胞功能改善[1983]。同样，枸橼酸克罗米芬可能通过阻断雌二醇的反馈抑制来增加垂体分泌，从而诱导NOA患者FSH和LH的增加[1984]。虽然继发性性腺功能减退症的无精子症患者应接受相应治疗以刺激精子的产生[389]，但没有RCT显示激素治疗对增加特发性NOA患者取精的机会有益[1985]。在一项大型多中心病例对照研究中，根据激素谱对496例特发性NOA患者进行了克罗米芬、hCG和人绝经期促性腺激素联合治疗，与116例未接受任何术前治疗的MTESE对照组进行了比较[1884]。总共有11%的治疗患者在治疗结束时射精时有精子;在其余患者中，57%的患者在mTESE时精子检索呈阳性，而对照组为33%。同样，一项小型病例对照研究纳入了50例特发性NOA患者，其中25例在mTESE前接受了重组FSH治疗，结果观察到SRR为24%，而对照组为12%[1883]。相反，Gul等人[1885]未能发现术前用hCG治疗与不治疗相比有任何优势，在34名特发性NOA患者中候选于mTESE。

已经提出了激素疗法，以增加在先前失败的ctESE或mTESE之后挽救手术中取出精子的机会。回顾性数据显示，hCG和重组FSH治疗可导致挽救mTESE时SRR为10-15%[1878，1986]。在一项小型病例对照研究中，28例NOA患者在挽救mTESE之前接受hCG联合或不联合FSH治疗4-5个月，与20名接受挽救手术的对照组进行比较[1987]。治疗组的精子检索率为21%，对照组为0%。精子发生不足的组织学发现成为激素治疗后挽救手术中精子取回的预测因子[1987]。需要进一步的前瞻性试验来阐明在挽救手术前激素治疗对先前失败的CTESE或mTESE患者的激素治疗效果。然而，应告知患者，对于特发性NOA患者，取精手术前激素刺激作用的证据有限[1988]。目前，不建议在常规实践中使用。

非阻塞性无精子症的建议

辅助生殖技术

辅助生殖技术的类型

辅助生殖技术包括涉及体外处理人类卵母细胞和精子或胚胎的程序，目的是建立妊娠[1989，1990]。

一旦夫妻准备好接受治疗，以下是构成ART周期的步骤：

1. 1.药理刺激多卵泡生长，同时给予其他药物抑制自然月经周期，下调垂体。

2. 每隔一段时间仔细监测以评估卵泡的生长。

3. 排卵触发：当卵泡达到适当的大小时，施用药物以使卵子最终成熟。

4. 卵子收集（通常用经阴道美国探针引导拾取），在某些情况下，男性不育症，精子取回。

5. 受精过程，通常由试管婴儿或ICSI完成。

6. 胚胎培养遵循实验室程序：培养基，氧气浓度，共培养，辅助孵化等。

7. 胚胎被放入子宫。这里重要的问题包括子宫内膜准备，胚胎移植的最佳时机，移植多少胚胎，使用什么类型的导管，使用美国指导，需要卧床休息等。

8. 黄体期支持，有几种激素选择。

生育治疗很复杂，每个周期都由几个步骤组成。如果其中一个步骤被错误地应用，则可能不会发生受孕[1989]。

有几种抗逆转录病毒治疗技术可用：

子宫内人工授精

子宫内授精是一种不孕症治疗，涉及在排卵前后将准备好的精子放入子宫腔中。这可以与卵巢刺激或自然周期相结合。与自然周期IUI相比，刺激周期的目的是增加可用于受精的卵泡数量，并提高授精的准确时机[1991-1993]。

子宫内人工授精通常（尽管不是唯一的）用于至少有一个精子参数正常且排卵周期正常（未刺激周期）的输卵管未闭，以及女性伴侣年龄<40岁时。

伴侣精子的每个IUI周期的全球怀孕率（PR）和分娩率（DR）分别为12.0%和8.0%。使用供体精子，每个周期产生的PR和DR分别为17.0%和12.3%[1994]。患者成功治疗周期的比率随着年龄的增长而下降，并且所有年龄组的出生率随着时间的推移都保持大致稳定。据报道，38岁以下患者的出生率最高（35岁以下患者 <为14%，35-37岁患者中为12%）。对于42岁以上的患者，成功治疗的几率很低。IUI的多胎妊娠率（MPR）约为8%[1992]。对于不明原因不育、男性因素不育和轻度子宫内膜异位症的夫妇，不建议进行宫内人工授精，除非夫妇对进行体外受精有宗教、文化或社会异议[1995]。

在治疗不明原因和轻度男性因素不育的夫妇时，子宫内人工授精联合卵巢刺激是一种更安全、更便宜、对患者更友好且不劣效的试管婴儿替代方案[1991，1992]。最近的一项随机对照试验显示，与接受单胚胎移植的IVF女性相比，接受IUI激素刺激治疗的患者的多胎妊娠率和活产率较低[1996]。此外，对于不明原因或轻度男性低生育力的夫妇，IUI是一种比IVF更具成本效益的治疗方法[1997]。

体外受精（ IVF）

涉及使用受控卵巢过度刺激在每个周期内从女性伴侣中招募多个卵母细胞。超声监测卵泡发育，并在排卵前使用美国引导的针穿刺抽吸法收获卵。将回收的卵母细胞与加工后的精液混合以进行IVF。将发育中的胚胎在培养物中孵育2-3天，然后经宫颈放入子宫中。

胚胎冷冻保存方法的快速改进使得冷冻解冻胚胎移植（FET）的围产期结局更好，并使其成为新鲜胚胎移植（ET）的可行替代方案[1998，1999]。与新鲜 ET 相比，冷冻解冻胚胎移植似乎与妊娠并发症的风险较低有关。目前，个别方法仍适合平衡FET或新鲜ET的选择[2000]。

一般来说，只有20%-30%的移植胚胎导致临床妊娠。非供体试管婴儿（IVF）的总体每次吸吐PR和DR分别为24.0%和17.6%[1994]。

根据NICE指南，对于在定期无保护2年后未受孕的女性，IVF治疗适用于不明原因的不孕症[2001]。

卵胞浆内精子注射

卵胞浆内精子注射是一种使用玻璃微量移液管将单个精子直接注射到卵子中的程序。

ICSI和IVF之间的区别在于用于实现受精的方法。在传统的IVF中，卵母细胞与精子一起在培养皿中孵育，雄性配子自然地使卵母细胞受精。在ICSI中，积云 - 卵母细胞复合物经历剥脱过程，其中卵丘和电晕辐射状突起细胞被机械或酶促除。该步骤对于卵母细胞成熟阶段的显微镜评估至关重要，因为ICSI仅在中期II期卵母细胞中进行[2002]。薄而精致的玻璃微量移液器（注射针）用于固定和拾取选择注射的形态正常的精子。单个精子被其尾巴吸入注射针，注射针通过透明带插入卵母细胞质。精子在距离第一极体足够远的细胞质位点释放。在此过程中，卵母细胞由玻璃微量移液器保持静止[2002]。

通过这种技术，卵母细胞可以独立于注射的精子的形态和/或运动性进行受精。

卵胞浆内单精子注射是目前最常用的ART，占周期的70-80%[2003]。

该程序首先用于标准IVF后受精失败的情况，或者当精子细胞数量不足时。受精的一致性与精子的功能质量无关，已将ICSI的应用扩展到从附睾和睾丸中手术取出的未成熟精子[2004]。卵胞浆内精子注射是严重男性因素不育夫妇的自然疗法，也用于许多非男性因素适应症（表44）[2005]。

需要去化卵母细胞可以评估卵母细胞的核成熟度。卵胞浆内精子注射也优先与植入前遗传学诊断相结合，并且最近已被用于治疗HIV不和谐夫妇，其中迫切需要尽量减少卵母细胞暴露于大量精子[2004]。

ICSI全球每次吸吐PR和DR分别为26.2%和19.0%[1994]。对于所有年龄段和使用的所有不同精子类型，ICSI后的受精率约为70%-80%，它确保了高达45%的临床妊娠率[2003，2004]。

现有证据并不支持ICSI在一般非男性因素ART人群中优先于IVF;然而，在不明原因不孕症的夫妇中，ICSI与低于IVF的受精失败率相关[2005]。

总体而言，在OA患者中，ICSI的妊娠结局在附睾精子和睾丸精子之间以及新鲜和冷冻解冻的附睾精子之间具有可比性[2006]。然而，这些结果来自低证据的研究[2005]。

在 NOA 患者中，已经比较了新鲜或冷冻解冻睾丸精子的精子注射结果。一项纳入11项研究和574个ICSI周期的meta分析显示，新鲜和冷冻解冻的睾丸精子在受精率（RR：0.97，95% CI：0.92-1.02）和临床妊娠率（RR：1.00，95%CI：0.75-1.33）方面未观察到显著差异[2007]。然而，没有对有关植入、流产和低出生率的数据进行meta分析。

10.7.1.4 射精精子中DNA片段化的男性睾丸精子

在精子DNA片段化程度高的男性中，与射精精子相比，使用睾丸精子进行ICSI可能改善结局[1535，2005]。在 ART 失败后，可考虑使用 DNA 片段化升高的不明原因不孕症的男性进行 TESE 治疗，但应告知他们，文献中报道的活产率低于预期，患者必须权衡在可能正常或无法解释的条件下进行侵入性手术的风险。在隐生动物血症男性患者中使用睾丸精子的优势尚未在大规模随机研究中得到证实[2008]。

就实际方法而言，泌尿科医生可以在高DNA片段化患者中提供睾丸精子的使用。然而，应告知患者相关证据水平低（即非随机研究）。此外，只有在排除了氧化应激的常见原因（包括精索静脉曲张、饮食/生活方式因素的改变和副腺感染的治疗）后，才应在这种情况下使用睾丸精子。

表44：男性因素和非男性因素不育症的受精方法（改编自[2005]）

ICSI = 卵胞浆内精子注射;IVF =体外受精;OAT = 寡头-软体-无精子症

卵胞浆内精子注射是使用活的精子群体进行的。已经开发了几种精液处理技术来选择ICSI的最佳精子部分。20多年来，密度梯度离心（DGC）和游泳程序一直被用作ICSI精液制备的标准[2010]。然而，这些传统的精子选择技术无法选择具有最佳DNA完整性和功能特征的精子组分。已经引入了先进的精子选择技术，以优化ICSI高质量精子的选择[2011]。这些选择方法基于精子表面电荷（电泳和zeta电位），细胞凋亡（磁活化精子细胞分选（MACS）和玻璃棉），膜成熟度（透明质酸结合）或超形态精子评估[2012]。

细胞质内形态学选择的精子注射

细胞质内形态学选择的精子注射（IMSI）于2002年首次引入，作为ICSI技术的修改[2013]。该技术将精子的放大倍率增加到>6，000倍;其目的是进行运动精子细胞器形态学检查（MSOME），这是一种用于选择具有最严重男性因素的夫妇中具有最佳形态的精子的方法。Bartoov等人表明，对于有ICSI失败史的患者，加用IMSI的妊娠率为60%，而未使用IMSI的患者的妊娠率为30%[2014]。与常规IVF-ICSI手术相比，IVF-IMSI手术后的妊娠率显著高于IVF-IMSI手术（分别为60.0%vs 25.0%和14%vs 40%）[2015]。然而，最近更新的Cochrane评价既不支持也不反驳IMSI的临床应用[2016]。

10.7.1.5. 生理ICSI（PICSI）技术：基于精子膜成熟度的选择

人类卵母细胞被透明质酸（HA）包围，透明质酸是天然的选择器。只有表达HA特异性受体的成熟精子才能到达卵母细胞并使其受精。这些精子具有正常形状，低DNA片段化率和低频率的染色体非整倍性[2017]。一些研究试图验证基于HA结合的精子选择是否会影响IVF结果。一项荟萃分析包括六项前瞻性随机研究和一项回顾性研究，所有这些研究都使用了PICSI精子选择皿（一种内表面有微点HA水凝胶的塑料培养皿）或Spersm Slow方法（一种含有HA的粘性培养基）。未发现受精和妊娠率的改善，但与传统ICSI相比，PICSI的胚胎质量更高[2017]。最近一项大样本多中心随机试验提供了反对在ART中使用PICSI的确凿证据（PICSI活产率与ICSI：OR：1.12，95%CI：0.95–1.34）[2018]。一项延时研究发现，通过HA-ICSI受精的卵母细胞的胚胎发育动态与传统ICSI相比没有差异[2019]。

10.7.1.6. 磁活化细胞分选

磁活化细胞分选（MACS）是一种先进的精子选择技术，用于分离没有细胞凋亡迹象的精子，因此被认为具有较低的DNA损伤率[2011]。已经发现在密度梯度离心（DGC）后使用MACS可以改善精子形态并减少DNA片段化和凋亡标记，但它会降低所选精子的运动性[2011，2012]。与DGC或游泳相比，磁活化细胞分选未能改善ICSI结局，尽管在MACS患者中观察到相对于对照组的妊娠率略高（RR：1.5，95% CI：1.14–1.98）[2020]。没有注意到植入或流产率的差异（RR：1.03，95%CI：0.8-1.31和RR：2，95%CI：0.19-20.9）。

最后，对通过卵子捐赠试管婴儿周期受孕的婴儿进行的另一项随机对照试验未报告妊娠或通过MACS或游泳选择精子受孕的婴儿在产科和围产期结局方面存在任何差异[2021]。

10.7.2. 安全

植入前ART治疗的最大风险是卵巢过度刺激综合征，这是一种由ART技术期间卵巢过度刺激导致的潜在危及生命的疾病，在ART周期中为0.6%-5%[2022]。

其他问题包括由于移植一个以上胚胎而导致的多胎妊娠风险以及对母亲和婴儿的相关风险，包括多胎和早产。最常见的孕产妇并发症包括先兆子痫、妊娠糖尿病、前置胎盘、胎盘早剥、产后出血和早产[1956，2023，2024]。妊娠晚期胎儿死亡、围产期死亡率、早产儿和低出生体重的风险随着妊娠胎儿数量的增加而增加。早产（脑瘫、视网膜病变和支气管肺发育不良）和胎儿生长受限（红细胞增多、低血糖和坏死性小肠结肠炎）的胎儿后果显著[2025]。

2011年，在新的非供体IVF和ICSI周期中移植的胚胎的平均数量为1.91，而2008年为2.09，2009年为2.00，2010年为1.95，反映了与前几年的持续下降。在冷冻ET周期中转移的平均胚胎数量从2008年的1.72个下降到2009年的1.65个，到2010年的1.60个和2011年的1.59个[2026]。

全球新鲜周期转移的多胎率从2010年的21.5%下降到2011年的20.5%，冷冻ET周期从12.0%下降到11.5%[1994]。

2011年，新鲜ET后早期流产率为20.1%，而冷冻ET后为25.4%。两种发病率均显示出较大的区域差异[1994]。新鲜非供体ET后的多胞胎率为19.6%（双胞胎）和0.9%（三胞胎和高阶分娩）;对于冷冻ET非供体周期，双胞胎、三胞胎和高阶出生率分别为11.1%和0.4%[1994]。

冷冻ET的早产率和围生儿死亡率低于新鲜ET。非供体新鲜 ET 后全球早产 DR 为 19.1%，冷冻 ET 后为 13.1%。非供体新鲜ET后每1000例新生儿的围产期死亡率为16.3，冷冻ET后为8.6。

就潜在不良反应而言，与自发受孕相比，ICSI受孕的后代的新生儿发病率、产科并发症和先天性畸形更大[2027-2029]。此外，与自然受孕儿童相比，在使用ICSI出生的婴儿中观察到表观遗传性疾病和神经发育受损[2005]。在妊娠37周或之后出生的单胎婴儿中，IVF后婴儿的低出生体重风险是一般人群的2.6倍（95%CI：2.4-2.7）（自发性低出生体重与IVF相关风险为2.5%vs.6.5%）[1636]。与所有其他单胎分娩相比，IVF后的单胎婴儿（调整后的RR：1.39，95%CI：1.21-1.59）具有非染色体出生缺陷（特别是胃肠道和肌肉骨骼）的可能性高出39%。没有发现单一的ART手术（例如ICSI，新鲜或冷冻ET）会显着增加出生缺陷的风险。

马萨诸塞州ART结局研究的分析显示，IVF与自发妊娠相比，婴儿出生缺陷增加50%（调整后的患病率为1.5，95%CI：1.3-1.6），生育能力低下与自发妊娠相比，出生缺陷增加30%（调整后的患病率为1.3，95%CI：1.1-1.5）[2030-2032]。在接受ART孕育的儿童和自发受孕的儿童之间没有发现癌症风险的差异[2033]。

ICSI和IVF概念之间的健康差异尚未得到全面评估，结果是矛盾的。一些作者发现，与ICSI受孕婴儿相比，IVF的出生缺陷风险显著降低[1639]，而2项meta分析显示，IVF和ICSI受孕之间的先天性畸形风险没有差异[1642，2034]。关于ICSI和IVF受孕的青少年或年轻人的数据很少，但似乎两种技术之间的结果没有差异。在得出ICSI与IVF相比的长期安全性的结论之前，需要对青春期和成年期的健康结局进行进一步研究[2035]。

男性不育症的社会心理方面

男性不育症以不同的方式影响男性的心理健康。它会导致情绪困扰，并挑战男性的认同感。人格风格、社会文化背景和治疗特异性（例如，重复周期、治疗副作用）等因素可能决定男性对不孕症的适应[2036]。在社会孤立的男性中，这种影响可能特别严重，具有回避型应对方式[2037]。男性不孕相关痛苦和精神疾病与男性和混合因素进一步相关，并在临床诊断后增加[2038]。在这方面，特别注意男子在医学辅助生殖治疗失败后的心理适应。虽然情绪适应不良的风险因素包括夫妻沟通困难或女性伴侣的回避/宗教应对方式，但保护因素包括寻求信息，通过赋予不孕症积极的意义来重新定义不孕症，获得社会和配偶的支持，以及公开谈论不孕症问题[2039]。值得注意的是，治疗失败往往会导致长期悲伤反应，需要治疗后的心理支持[2040]。事实上，文献支持解决男性心理需求的相关性，作为减少不孕症治疗在其所有阶段的影响的一种手段。因此，精神卫生专家被视为不孕不育干预团队的一部分，在所有干预阶段采取行动，使用可能从心理教育技术到更全面的心理治疗方法的策略[2041]。此外，应更加注重预防政策。人们已经认识到，男人，如女人，都想成为父母。然而，他们对不孕症相关风险因素的了解非常有限，包括对与年龄相关的生育率下降缺乏认识，并且倾向于高估自发受孕的机会[2042，2043]。

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