肝研速览第十四期丨Hepatology三篇研究精华奉上

引言

为帮助临床医生快速了解肝病学领域国内外研究进展，肝胆相照平台与吉林大学第一医院感染病中心/肝病科联合推出精品栏目--“肝研速览”。

“肝研速览”第十四期，我们对发表于Hepatology的三篇研究进行分享，以启迪临床。

Hepatology

门窦血管性疾病的遗传易感性：一项基于功能基因组的多代家族研究 

门静脉-肝窦血管性疾病（PSVD）是一组无肝硬化，以门静脉和肝窦病变为特征的肝脏血管疾病，而不论是否存在门静脉高压。它可以继发于凝血障碍或毒性物质的损伤。然而，在大多数情况下，PSVD的原因仍然未知。遗传性PSVD病例非常罕见，但它们特别有趣，并可能揭示与该疾病相关的遗传改变和分子机制。

我们对一个黎巴嫩多代PSVD家族的4名患者和2名健康个体进行了基因组测序，并在患者中发现了一个FCH和双SH3结构域1（FCHSD1）的杂合性有害变体（C.547C>T，P.R183W）和一个非特征性基因。这种变异与疾病分离，其遗传模式是具有可变表达性的常染色体显性遗传。人FCHSD1的RNA结构模型表明，与FCHSD1R183W相对应的547位C-to-T替换可能增加信使RNA（mRNA）和蛋白质的稳定性及其与雷帕霉素机制靶蛋白LST8的相互作用。生化分析证实了这些预测，表明FCHSD1R183W可诱导FCHSD1 mRNA的高度稳定、FCHSD1蛋白的过度表达和MTORC1的激活。通过CRISPR/Cas9基因组编辑，将这一人类FCHSD1变异体导入小鼠体内，15只携带人FCHSD1R183W变异体的小鼠中有9只模仿了包括脾肿大和门静脉扩大在内的人PSVD的表型。

结论：FCHSD1结构和功能异常导致mTOR通路过度激活，并可能导致PSVD。

摘译自：Shan J, Megarbane A, Chouchane A, et al. Genetic predisposition to porto‐sinusoidal vascular disorder: a functional genomic‐based, multi‐generational family study[J]. Hepatology, 2022.Aug 21. DOI: 10.1002/hep.32735. Epub ahead of print.

（吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 纪竹慧 辛桂杰 报道）

Hepatology

慢性乙型肝炎合并2型糖尿病患者的血糖负担和肝脏不良结局的风险

2型糖尿病（T2D）在慢性乙型肝炎（CHB）患者中很常见，并与包括肝癌在内的致癌风险增加有关。我们调查了CHB合并T2D患者中与肝细胞癌和纤维化进展相关的因素。

我们前瞻性地招募了中国慢性乙型肝炎患者，研究HCC（由瞬时弹性成像定义）的发生率和纤维化进展。在CHB合并T2D患者中，血糖控制通过平均糖化血红蛋白（HbA1c）进行评估，并通过招募前5年的HbA1c测量确定HbA1c变异性。我们共招募了2330名CHB患者，其中671名（28.8%）患有CHB合并T2D。在整个队列中，T2D与HCC和纤维化进展独立相关。在CHB合并T2D 患者中，反映血糖负荷的因素（T2D持续时间）、平均HbA1c、HbA1c达标时间、肝脏硬度和吸烟均与HCC独立相关（均p<0.05），但与HbA1c变异性或可控衰减参数无关。除了基线空腹血糖、基线HbA1c、AST和抗病毒治疗外，相同的血糖负荷相关因素（T2D 持续时间、平均HbA1c和HbA1c-TRT）与3年时间的纤维化进展独立相关。

结论：在CHB合并T2D患者中，高血糖负担与HCC发展和纤维化进展相关，研究强调了血糖控制在减少肝脏相关并发症中的重要性。

摘译自：Mak L Y, Hui R W H, Lee C H, et al. Glycemic burden and the risk of adverse hepatic outcomes in patients with chronic hepatitis B with type 2 diabetes[J]. Hepatology, 2022.Sep 21. DOI: 10.1002/hep.32716.

 （吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 李楠 辛桂杰 报道）

Hepatology

与慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎或非酒精性脂肪性肝炎相关的重度肝纤维化和肝硬化的线粒体应激

在实验模型中，乙型肝炎病毒（HBV）感染会导致线粒体氧化应激（OS）并改变线粒体。我们的目标是研究是否乙型肝炎病毒也有可能改变人类的肝脏线粒体，且由此产生的线粒体应激是否有可能影响慢性乙型肝炎纤维化的进程。

本研究纳入了146名未经治疗的单纯感染HBV的慢性乙型肝炎患者。慢性乙型肝炎患者中有重度肝纤维化的患者（AF）或肝硬化患者（F3-F4）与无肝纤维化或轻中度肝纤维化（F0-F2）患者相比较。慢性乙型肝炎患者进一步与慢性丙型肝炎（CHC；n=33）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH；n=12）及健康对照组（n=24）做比较。我们发现包括使mtDNA链断裂在内的对线粒体DNA的氧化损伤，并确认了与F0-F2期患者相比，F3-F4期患者存在多个线粒体DNA片段的缺失。在慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎、非酒精性脂肪性肝炎患者并伴有重度肝纤维化或肝硬化的患者中观察到了线粒体功能、线粒体未折叠蛋白应答、生物合成、线粒体自噬及肝脏炎症的改变。在体外实验中，复制乙型肝炎病毒或短暂表达乙型肝炎病毒X蛋白的HepG2细胞内，线粒体超氧化物和过氧亚硝酸盐的形成、线粒体DNA的损伤、线粒体呼吸链复合体硝化以及呼吸链复合体I的损伤显著增加。线粒体DNA损伤和呼吸链复合体I损伤可使用能清除超氧化物的Mito-Tempo或诱导型一氧化氮合酶（iNOS）特异性抑制剂1400W进行预防。

我们的研究结果强调了在慢性乙型肝炎及非酒精性脂肪性肝炎中的重度肝纤维化及肝硬化进程中线粒体氧化应激、线粒体DNA损伤及同线粒体功能及动力相关的改变的重要性。线粒体可能是阻止肝纤维化进展的药物开发的作用靶点。

摘译自：Loureiro D, Tout I, Narguet S, et al. Mitochondrial stress in advanced fibrosis and cirrhosis associated with chronic hepatitis B, chronic hepatitis C or nonalcoholic steatohepatitis[J]. Hepatology, 2022.Aug 16. DOI：10.1002/hep.32731

（吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 李航 高普均 报道）

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