Nature | 揭示α-synuclein纤维结构类型与疾病之间的关联

帕金森病 (Parkinson’s disease, PD)、路易体痴呆 (dementia with Lewy bodies, DLB) 以及多系统萎缩 (multiple system atrophy, MSA) 是三大主要的共核蛋白病 (synucleinopathy)，与α-synuclein在神经系统中的异常聚积相关1。α-synuclein编码基因SNCA的无义突变、重复或调节区域序列的突变，与疾病的发生具有密切的相关性2,3。在PD、PD合并痴呆 (PD dementia, PDD) 和DLB患者的中枢和外周神经系统中，均会出现特征性的由α-synuclein形成的丝状包涵体，即路易小体 (Lewy body，图1)4。

图1. 嗜酸性路易小体5

2022年9月，英国MRC的Michel Goedert和Sjors H.W. Scheres共同通讯，报道了PD、PDD和DLB患者脑组织中α-synuclein纤维的冷冻电镜结构，该成果在Nature上以加速预览的形式在线发表。此前作者解析了MSA患者脑组织中α-synuclein纤维的结构，发现每个纤维由2条不同的原纤维共同组成6，而本文所报道的纤维仅有1条原纤维，提示α-synuclein纤维的不同构象异构体与疾病类型之间存在相关性。

本文结构解析所用的样品来源于1名病理学层面确诊PD的患者、2名PDD患者以及3名DLB患者。在负染电镜下可见直径为10 nm的纤维，且可见偶联胶体金的抗α-synuclein抗体附着在纤维表面 (图2)。

图2. 附着有胶体金的α-synuclein纤维

所有的样品中，只有一部分纤维 (~25%) 表现出螺旋缠绕的特征，借助螺旋重构能够对这些纤维的结构进行确定。在PD、PDD和DLB中，α-synuclein纤维均由一根原纤维组成，其核心规整，在本文中被命名为Lewy折叠 (图3)。

图3. 各病例中α-synuclein纤维的结构

α-synuclein由140个氨基酸残基组成，第31-100位氨基酸残基形成β折叠，共由3层9个β-折叠组成。除有序核心外，纤维附近还可见两部分额外的密度，在文中被称为“A岛”和“B岛”，分别位于β5和β9附近，重构结果提示这两团密度的成分均为肽段，但缺乏侧链信息 (图4)。

图4. 本文病例中得到的α-synuclein结构

研究人员发现，PD、PDD和DLB患者脑中呈Lewy折叠的纤维与在MSA患者脑中发现的纤维在结构上存在差异 (图5)，但Lewy折叠的亚结构与全长α-synuclein在体外组装所形成的纤维是相似的，且两种折叠方式都形成了辅助因子所能结合的沟槽。进一步对两种结构进行分析，发现Lewy折叠中85-92位氨基酸残基以及A岛的密度与重组纤维14-23位氨基酸残基以及85-92位氨基酸残基仅有0.5 Å的RMSD，而47-60位氨基酸残基以及B岛的密度与体外重组纤维中二聚化界面上的氨基酸残基非常相似。

图5. 对比本文呈Lewy折叠的纤维与MSA折叠的纤维的结构

综上，本文初步揭示了α-synuclein纤维结构以及折叠方式与疾病不同病理类型之间的关联，更深入的信息仍有待未来进一步探究。了解纤维折叠方式与疾病之间的相关性，在疾病的诊断、治疗以及预后评估中具有重要的意义。

参考文献

1.Fanciulli, A. & Wenning, G.K. Multiple system atrophy. N. Engl. J. Med. 372, 249-263 (2015).

2.Singleton, A.B. et al. α-Synuclein locus triplication causes Parkinson’s disease. Science 302, 841 (2003).

3.Nalls, M.A. et al. Large-scale meta-analysis of genome-wide association data identifies six new risk loci for Parkinson’s disease. Nature Genet. 46, 989-993 (2014).

4.Goedert, M., Spillantini, M.G., Del Tredici K. & Braak, H. 100 years of Lewy pathology. Nature Rev. Neurol. 9, 13-24 (2013).

5.Shagam, Janet. The many faces of dementia. Radiologic technology. 81. 153-68. (2009)

6.Schweighauser, M. et al. Structures of α-synuclein filaments from multiple system atrophy. Nature 585, 464-469 (2020).

供稿 | 王彤彤

审稿 | 丛野

责编 | 囡囡

排版 | 可洲

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