【愈见乙肝2022】核苷经治应答不佳的HBsAg高水平慢乙肝患者采用基于聚乙二醇干扰素α的间歇治疗终获临床治愈

林妍洁 首都医科大学附属北京地坛医院  

指导专家：谢尧 教授

编者按：为了更好提高肝病相关救治水平，总结慢乙肝临床治愈经验，由北京陈菊梅公益基金会主办，中华医学会肝病学分会肝病相关感染协作组提供学术支持，厦门特宝生物工程股份有限公司协办的“愈见乙肝2022慢乙肝临床治愈病例赛”已在全国陆续开展，旨在为肝病感染相关医务工作者搭建学习交流平台，推动我国慢乙肝临床事业的发展。目前已推选出全部的优秀临床治愈病例，我们将持续关注病例赛的进程。

本期，将与大家分享参选此次病例赛的最后一个优秀案例：一例核苷经治应答不佳的HBsAg高水平慢乙肝患者应用基于聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）的间歇治疗后实现HBeAg血清学转换和HBsAg血清学转换的病例。

病历简介   

患者姓名：刘XX

性别：男

年龄：36岁

主诉：自幼发现HBsAg阳性，经TDF治疗1年应答不佳

现病史：患者经母婴垂直传播致HBsAg阳性，其间无特殊不适，间断肝功能异常，未予以抗病毒治疗。1年前就诊当地县医院发现：HBV DNA 5.55 × 108 IU/mL、HBsAg 26522.70 IU/mL、HBeAg 1352.77 S/CO、ALT 265.00 U/L、AST 157.10 U/L，予TDF 300 mg po qd治疗。

个人史：否认吸烟、酗酒史。

既往史：否认其他疾病病史及药物过敏史等。

家族史：其母HBsAg和HBeAg均阳性；否认肿瘤、精神疾病家族史。

查体：生命体征正常，无明显慢性肝病体征；心肺查体未见异常；腹部查体无异常。

开始治疗时间：2018年2月

治疗前检查结果： 

病毒学：HBV DNA: 9210 IU/mL;

血清学：     HBsAg: 16102.2 IU/mL; HBsAb: 0.03 mIU/mL;     HBeAg: 599.13 S/CO; HBeAb: 4.51 S/CO;  

生化学：ALT: 17.9 U/L; AST: 21.5 U/L;

腹部彩超：肝实质回声偏粗

其他检测：HBV耐药检测结果均为阴性，血常规、肾功能等检查均无异常

诊断：HBeAg阳性慢性乙型肝炎，TDF治疗应答不佳

治疗方案

注：TDF：替诺福韦酯；PEG IFNα：聚乙二醇干扰素α；

治疗过程

01前期治疗

患者经母婴垂直传播致HBsAg阳性，2017年2月于当地县医院进行TDF单药抗病毒治疗，治疗1年后 HBV DNA、HBsAg、HBeAg仍处于高水平，提示对TDF单药治疗应答不佳。为尽早实现病毒抑制，追求临床治愈的目标，从而减少肝硬化和肝癌发生，针对患者指标情况及核苷经治应答不佳情况，考虑采用NA联合PEG IFNα的治疗策略。  

02后续治疗

联合治疗30周，HBV DNA下降> 2 lg IU/mL，HBsAg下降> 1 lg IU/mL，HBeAg下降> 1 lg S/CO

HBV DNA: 32.6 IU/mL;

HBsAg: 1529.5 IU/mL; HBsAb: 0.04 mIU/mL;

HBeAg: 12.28 S/CO; HBeAb: 3.76 S/CO;

ALT: 39.8 U/L; AST: 33.3U/L;

44周，HBV DNA低于检测下限，获得完全病毒学应答，HBsAg、HBeAg持续下降

HBV DNA < 20 IU/mL;

HBsAg: 682.4 IU/mL; HBsAb: 0.03 mIU/mL;

HBeAg: 6.32 S/CO; HBeAb: 1.26 S/CO;

ALT: 42.5 U/L; AST: 33.6 U/L;

58周，由于HBsAg、HBeAg下降停滞进入平台期，决定采用间歇治疗策略，暂停PEG IFNα，采用TDF单药维持治疗

HBsAg: 669.9 IU/mL; HBsAb: 0.04 mIU/mL;

HBeAg: 6.26 S/CO; HBeAb: 1.31 S/CO;

ALT: 17.9 U/L; AST: 21.5 U/L;

71周，HBsAg、HBeAg有下降趋势，恢复PEG IFNα与TDF联合治疗

HBsAg: 522.9 IU/mL; HBsAb: 0.06 mIU/mL;

HBeAg: 5.16 S/CO; HBeAb: 1.31 S/CO;

96周，HBsAg大幅下降，HBeAg转阴、HBeAb转阳，获得HBeAg血清学转换

HBsAg: 26.6 IU/mL; HBsAb: 0.03 mIU/mL;

HBeAg: 0.86 S/CO; HBeAb: 0.52 S/CO;

122周，获得HBsAg清除、HBsAb转阳，实现HBsAg血清学转换

HBsAg: 0.04 IU/mL; HBsAb: 15.35 mIU/mL;

HBeAg: 0.32 S/CO; HBeAb: 0.05 S/CO;

巩固治疗24周至146周，HBsAb上升至700 mIU/mL以上，停药

HBsAg: 0.03 IU/mL; HBsAb: 729.3 mIU/mL;

HBeAg: 0.12 S/CO; HBeAb: 0.02 S/CO;

停药随访至205周，维持HBsAg血清学转换，HBsAb仍维持较高水平

HBsAg: 0.02 IU/mL; HBsAb: 532 mIU/mL;

HBeAg: 0.21 S/CO; HBeAb: 0.02 S/CO;

ALT: 17 U/L; AST: 19.1 U/L;

指标变化

治疗过程中血清学相关指标的变化

治疗过程中HBsAg和HBsAb的变化

治疗过程中HBsAg和ALT的变化

病例总结

该病例是HBV DNA、HBsAg和HBeAg均高水平的慢性乙型肝炎患者，前期经TDF治疗一年应答不佳，为进一步追求临床治愈，故采取NA联合PEG IFNα治疗的策略。TDF + PEG IFNα联合治疗44周，HBV DNA、HBsAg和HBeAg水平较基线均大幅下降，HBV DNA低于检测下限，获得完全病毒学应答；但58周HBsAg下降进入平台期，为了追求更好的临床结局，决定采用间歇治疗策略，故暂停PEG IFNα，维持TDF单药治疗，以期恢复HBV特异性CD8+ T细胞功能；71周HBsAg有下降趋势，恢复联合治疗；96周获得HBeAg血清学转换；122周获得HBsAg血清学转换；为追求持续的临床治愈，继续巩固治疗24周，146周时HBsAb上升至700 mIU/mL以上，停药。停药随访至205周，HBsAb仍维持在500 mIU/mL以上，对患者起到较好保护作用，极大改善其远期结局。

总结几点：

1、对于NAs应答不佳的慢乙肝患者，可以联合PEG IFNα进行治疗。

2、PEG IFNα治疗期间当HBsAg、HBeAg下降出现停滞时，应采取间歇治疗。

3、追求临床治愈的患者，可考虑延长治疗，疗程应大于48周。

4、为实现HBsAg清除持久应答，应该进行12 - 24周的巩固治疗。

5、为获得持久性临床治愈，往往需要多种方式结合，如联合、间歇、延长及巩固治疗。

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