老年患者围手术期脑健康——患者安全不容忽视

美国65岁以上的人口比例接近16%，而外科手术的老年患者比例则高达40%。随着年龄的增长，老年患者生理功能减退且伴随多重慢性疾病，大脑难以耐受外科手术应激，这使得年长者更容易发生围手术期神经认知障碍。据此，为响应社会号召，更好地维护老年患者脑健康，本文综述了前沿科学对围手术期神经认知障碍的理解，极力推荐以患者为中心、以年龄为重点的干预措施，预防围手术期脑损伤，改善患者的预后。此外，本文还讨论了睡眠和认知健康的之间关系以及其他可能为临床实践提供最佳信息的前沿科学研究。

关键词汇：

AD=阿尔茨海默病；AI=人工智能；AQP4=星形细胞端足与水通道蛋白4；

EEG=脑电图；Engages=脑电图指导麻醉减轻老年综合征；HELP=医院老年生活计划；Ml=机器学习；MMSE=简易精神状态检查；MoCA=蒙特利尔认知评估；

NIH=美国国立卫生研究院；OLI=少突胶质细胞；PND=围手术期神经认知障碍；

POD=术后谵妄；RUDAS=Rowland通用痴呆评定量表；SubA=蛛网膜下腔

患方角度

笔者认为，医护工作者当“以患者为中心”，站在患者角度考虑问题，积极与患方讨论围手术期认知功能障碍系列问题。当今社会，越来越多的老年患者开始关注围手术期认知功能障碍这一严重影响生活质量的疾病，但患方关注问题的角度并不专业，基于此，医护人员应主动告知患方围手术期脑健康的关注重点，如：怎样优化术前准备、手术前后有哪些优化策略，护理人员在他们的康复过程中可以发挥什么作用等。为了优化医患沟通及宣教工作，我们创建了隶属患方的解释性资源，极力向患方提供保护患者术后脑健康的教育指南。笔者认为患方家属是围手术期保护患者脑健康团队的重要成员，是及时发现问题启动医疗资源的重要主体之一，应与医护人员共同担负围手术期快速反应团队的重要职责。 

围手术期神经认知障碍

专家共识将围手术期神经认知障碍（perioperative neurocognitive disorders, PNDs）定义为在术前或术后发生的认知障碍或变化。根据发病时间分为几个亚类：

1. 术前存在的认知功能改变；

2. 术后谵妄（postoperative delirium , POD）；

3. 神经认知功能恢复延迟（术后0-30天内）；

4. 术后认知功能障碍（术后30天-1年）。

术后谵妄（POD）是老年患者最常见的手术并发症，定义为在术后7 天内发生的意识模糊、注意力不集中和意识水平的急性波动。既往文献中所报道的术后谵妄的发病率颇有变异，通常在 5% 到 65% 的范围内波动。

PNDs将延长患者住院时长和机械通气周期，增加患者跌倒风险和医疗保健成本。再者，PNDs 患者出院后再住院几率变大，死亡和痴呆的风险也会增加。美国PNDs患者出院后1年的医疗保健费用就能达到 60,000 美元。因此，美国老年病学会和美国外科医生学会组建了POD 专家小组提供基于证据的护理建议。美国老年病学会麻醉医师也发布了围手术期脑健康倡议以及术后脑健康最佳实践。此外，世界其他各地还发布了一些基于证据的指南。研究发现简单预防策略可以就能将 PNDs 的发病率降低 40%，我们呼吁临床医务工作者积极实践起来。

年龄——PNDs 的高危因素

PNDs 常见于高危患者的急性手术应激状态。老年患者发病风险更高的原因主要是生理系统功能衰退，老龄化大脑发生了结构和功能改变，这将导致大脑的处理速度、记忆力、注意力、推理和执行功能发生改变。老龄化大脑的结构变化，如脑萎缩，这意味着广泛的突触密度、神经元大小和突触分支的减少，研究发现前额叶皮层和海马体的萎缩尤为突出，而这些部位恰恰担负了复杂的思维过程和记忆功能。此外，随着年龄的增长，还会发生类淋巴系统受损，神经递质失衡，微循环恶化，血脑屏障功能受损。值得一提的还有“炎症”，低水平、全身性、慢性炎症状态可导致衰老性疾病。没有任何一种假说或者理论可以完全解释PNDs的发生机制，但值得肯定的是，随着年龄的增长，我们的大脑应对围手术期压力的能力下降，更容易受到 PNDs 表型表达的影响。

术前评估与优化

PNDs 的发生是患者逐渐式微的抵抗力与围手术期相关的生理压力或炎症之间复杂相互作用的结果。围手术期诱发因素，再加上老年患者通常存在的生理储备降低，使老年患者更有可能发生 PNDs。识别PNDs风险和优化术前准备在降低 PNDs 发生率方面十分重要。

风险评估

风险因素评估的内容包括易感因素和诱发因素的评估（详见图1）。易感因素是指患者的基线医疗状况，而诱发因素包括围手术期护理和住院相关的因素。风险因素可分为可修正和不可修正两个类别（详见表1）。正如术前评估心血管风险的方式，当我们确定了患者有发生 PNDs 的风险因素，即可启动降低PND风险的策略。可修正的风险因素（例如，虚弱、多药、睡眠、疼痛、视力/听力下降、糖尿病、感染、神经精神条件和营养不良）可以在围手术期进行优化。一种孤立的干预措施不太可能显着改变 PNDs的病程，我们建议尽量采取综合性干预措施。

图1  PNDs 的风险因素。

1) 易感因素（包括患者的基线医疗状况）；2）手术和麻醉因素（与手术类型和麻醉因素相关）；3) 术后因素（住院期间出现的其他特征）

表1 PNDs 的风险因素（可修正与不可修正）

既往文献报道，老年患者的PNDs常常缺乏诊治，有高达 24% 的65 岁以上的患者可能存在认知障碍。2012 年，美国外科医生学会和美国老年病学会联合发布了指南，建议在术前常规进行神经认知评估，以更好地确定 PNDs 的发病风险。然而在这十年后，术前神经认知评估仍未广泛实施。

认知功能筛查工具

目前，已有多种神经认知筛查工具用以评估风险与指导临床决策，如 Mini-Cog、Mini-Mental State Exam (MMSE) 或 Montreal Cognitive Assessment (MoCA)。Mini-Cog 测试时间简短，只需3-5 分钟，不需要专业人员或技术，教育、文化和语言导致的偏差最小，经证明可以预测包括POD在内的多种疾病。第二版MoCA 和MMSE 具有不同的检查形式，可用于优化围手术期护理路径。其他简短的认知筛查测试，例如时钟绘图测试和语言流利度测试，也可用于简单和快速评估。表 2 概述了常用筛查工具及其特点。全面的神经认知评估具有高度敏感性，可以追踪人脑认知领域随时间发生的功能改变；然而，从业人员还需深度培训，此外，要实行全面神经认知评估所费时间巨大，临床实践还面临许多障碍。我们在选择测试工具时，还必须识别认知筛查工具的局限性，包括教育、文化和语言偏见对筛查工具的影响。

最近的一项专家共识建议对65 岁以上的手术患者实行全面术前评估，例如简短的认知评估，这有助于为高危患者分配有限资源。对术前认知存在异常者有三步应对措施：（1）转诊进行综合评估，以便诊断和长期管理；（2）共享信息，共同决策；(3) 资源密集的干预措施参与到高风险患者的护理中来。

表2 常用的术前认知功能筛查工具

虚弱

虚弱的定义是机体和认知储备下降导致机体在对抗压力时易感性增加，与不良的术后结果相关。衰老和既存认知障碍的人群在虚弱状态时会增加PNDs 的患病风险。此外，虚弱状态还会影响神经认知评估测试的结果，美国外科学院和美国老年病学会在 2012 年联合发布的指南中推荐将虚弱和认知筛查作为术前患者风险分层的一部分。

既往研究提出了数种虚弱状态测试工具，其中 Fried 表型（或其衍生表型）最为常用。虚弱和认知障碍的筛查已成为围手术期的重要事项，鉴于围手术期临床实践差异巨大，虚弱状态的评估不能实现于所有人群，据此，美国麻醉医师协会研发出一个虚弱工具包以扩大临床评估范围，包括各种虚弱评估工具，如虚弱指数、临床虚弱量表和风险分析指数。

干预措施

临床医师应当将术前宣教作为教育患者改变其不良的生活方式以及改善认知健康意识的良好时机，以提高患者自身对围手术期压力对抗能力。术前诊疗的运作，将医务人员的视野从术中风险扩展到更大的范围，以更好实现患者健康。世界卫生组织为“降低认知衰退和痴呆症风险”这一指南打好了框架。表 3 对这些研究进行的总结。

表3世界卫生组织降低认知衰退和痴呆风险指南摘要

围手术期神经认知功能障碍的康复计划是指通过认知训练、力量和活动能力训练、改善营养状况、减轻疾病负担来提高患者的复原力，以上措施都可以改善术后结果，减少术后并发症、POD 和认知能力下降。康复计划中还罗列了针对了身体健康、营养、虚弱和贫血的干预措施。在整个护理过程中进行综合系统的预康复是降低风险的更好方法（例如，医院老年生活计划 [HELP]），我们将在后文继续讨论。

建议避免使用的药物有苯二氮卓类药物、抗胆碱能药物、抗组胺药、抗精神病药物和吩噻嗪类药物，除非使用上述药物的益处可能大于风险时（例如，术前患有严重焦虑症或术后难治性恶心和呕吐的患者对风险较低的药物无反应）。还有的措施，包括识别睡眠障碍，如阻塞性睡眠呼吸暂停，实施改善睡眠质量的持续气道正压治疗。我们建议让老年医学专业知识的医生参与进来，将干预措施优化、专科化。

知情同意

知情同意的讨论内容包括计划程序及其风险、益处和替代方案。对于老年手术患者来说，POD 是术后最常见的并发症，一些专家支持向患者披露 POD，建议与老年患者及其家属共同讨论这些内容。

术中措施

表观上，术中变量是干预PNDs病程的重要主体部分。但最近的研究表明，麻醉类型并不影响 PNDs。在一项纳入了不存在潜在认知功能障碍的健康成年志愿者（4080 岁）的单中心队列研究中，所有受试者接受2 小时的全身麻醉但不进行任何手术操作，该研究的主要假设是全身麻醉后，受试者认知功能恢复所需时间随年龄增长而延长。

然而，研究者没有观察到年龄和恢复时间之间存在关联，这表明单独使用镇静剂或催眠药似乎与健康成人的认知恢复无关，但此研究结论并不适用于术前存在认知障碍的患者和虚弱状态的患者。

此外，在 2 项纳入行骨科手术的老年患者的多中心随机试验中，研究者发现行椎管内麻醉的患者POD 的发生率并不低于全身麻醉。Neuman等人发现，有13.7% 行椎管内麻醉的患者和11.7%行全身麻醉的患者在术前患有痴呆。Li 等人研究发现术前痴呆的患病率在椎管内麻醉组和全身麻醉组的患者中皆高达40% 。

一些学者推测，麻醉药物对大脑有着不良影响，譬如，麻醉剂过量可能导致患者产后抑郁。术中利用脑电图(EEG)等技术来优化麻醉药物使用剂量可降低术后神经认知下降的速度。

在一项纳入了髋关节手术的患者的随机实验中，Sieber等人发现与接受丙泊酚深度镇静的患者相比，接受丙泊酚轻度镇静患者将POD的发病率从40%降到19%。2018年公布的一项荟萃分析显示使用脑电图监测麻醉深度可降低POD发生。另外2项大型随机临床试验表明，通过监测脑电图来指导麻醉药物用药可缓解老年认知功能障碍的症状。而脑电图所介导的催眠管理,与常规治疗相比,并没有减少POD的发病率。

然而，Evered等人则发现根据脑电图滴定催眠剂量的麻醉药物可以降低POD的发病率。在这方面，流行的假说认为术前存在认知障碍患者对过量催眠药物特别易感，因此可得益于术中脑电图监测。术中脑电图监测结合其他策略,如随着年龄调整最低肺泡浓度,也是维护脑健康实践的一部分。

已有几项研究证实了术中低血压会增加POD发病率，因此，维持易感人群的脑灌注是至关重要的。脑自动调节的极限水平存在较大的个体差异，临床上很难知晓个体患者的理想平均动脉压。此外，许多老年人患有慢性高血压，这将导致自身调节曲线向右移动。总之，根据既往研究数据，我们建议将平均动脉压65毫米汞柱作为低限，对特殊患者来说这个数字应该更高。我们还建议注意监测血糖水平与保持正常体温。但不应该过于严格地控制血糖，因为有引起低血糖的风险，这将导致不良结果和POD发病增加。避免轻度低血糖，避免高血糖，防止PND。

通常情况下，麻醉医生只在术后短期对病人进行随访，随访内容也主要集中在疼痛和止吐方面，少有涉及神经认知障碍方面的内容。我们建议术后随访当涉及维护脑健康方面的建议与举措，采取多模式策略，包括术后尽快归还患者的视力和听力辅助器具、早期动员和恢复其正常饮食。多导睡眠图的研究表明，住院期间患者睡眠中断情况严重。

然而，保持睡眠友好的医院环境（减少噪音和适当的光线）和减少医源性因素，如频繁的护理中断，可以改善患者预后和降低谵妄的发生率。这对老年患者尤其重要，自然睡眠的恢复是他们康复的另一个关键部分。家庭参与和社会支持应在术前早期实施，与跨学科保健小组的一起参与部署，并纳入对老年人友好的综合保健系统当中。

实施有针对性的、结构化的、多组分非药理学方法的综合护理系统是降低风险的更好方法。 HELP是支持这一方法的循证干预措施，HELP包括了3个通用方案（定向、认知刺激和动员）以及1个根据患者个体特定风险因素制定的针对性的方案。我们发现在70岁以上的患者中，HELP这一干预措施可将POD发病率19.4%降至2.6%。

在最近的一项研究中，一项新的非药理学、多学科预防方案被应用于老年骨科、普通科或心脏外科患者当中，研究者每日评估患者发生谵妄的危险因素和谵妄的症状，并针对个别需要干预的患者进行干预处理。这些干预措施包括认知、运动和感觉刺激，用餐陪伴，放松压力和促进睡眠。研究结果发现干预组谵妄发生和持续时间明显减少。

强烈建议术前评估患者认知功能水平。POD公认的评估标准是混淆评估方法，此方法使用简单，评估时间较短。神经认知恢复延迟和PNDs的最初迹象通常表现为记忆障碍和无法集中注意力，这通常需要更复杂的神经心理测试以评估。 图2概述了为PNDs高危患者推荐的护理途径，综合了当前的证据，以供大家参考。

图2. PNDs高危患者围手术期护理路径参考模板

展望未来

目前，有关PNDs的最佳实践科学尚未成熟。笔者认为新兴技术的使用也十分重要。临床现在所实践的术前认知筛查对围手术期认知功能障碍干预虽然有效但不全面，而新兴技术，如自然语言处理和自动语音分析以及步态评估技术为围术期认知功能障碍的危险分层提供了低成本且实用的选择。

目前使用的评估手段可以适当的进行风险预测，其原理主要是分层逻辑回归模型。随着科技发展，人工智能（artificial intelligence,AI）有望成为识别和治疗PNDs的新兴技术，如机器学习（machine learning,ML）。ML是人工智能的一个子集，它使用大数据和算法以模仿人脑的方式来处理大量数据，解决特定应用的复杂问题，以高效的方式定义风险并提供诊疗方案。举个例子，目前，已有研究者使用ML和AI技术的POD预测模型来初步进行临床诊疗。再者，目前开发的一些工具，以终端数字健康平台的方式应用于围手术期间，这些工具凭借着优秀的实践性与时效性已被神经心理学测试引入。

睡眠与认知健康

睡眠及其昼夜节律对大脑健康（如记忆巩固和代谢废物清除）和其他系统的正常运行十分重要。随着人体衰老，全睡眠和慢波睡眠的持续时间减少，开始出现睡眠碎片化和入睡困难。美国有多达40%的老年人发生睡眠障碍，这可能会导致空间记忆、语言流畅性、注意力、处理速度和执行功能的损害。入院前存在的睡眠障碍的是PNDs的独立危险因素。 术后住院环境和患者因素（疼痛、光线、环境变化、监测系统和睡眠中断）可导致代谢废物清除障碍，最终导致PNDs。因此，老年患者普遍存在睡眠障碍问题。手术和住院将会叠加出多种PNDs诱发因素。

神经胶质-淋巴通路维持着大脑结构功能的稳态。像外周淋巴系统一样，它清除和排空蛋白质废物的功能在睡眠期间最为活跃。目前，我们需要进一步研究以确定围手术期睡眠障碍是否改变了腺苷系统，以及围手术期药物或麻醉药是否有助于或妨碍腺苷功能。

麻醉和手术改变了睡眠的昼夜节律，延缓了褪黑素的分泌。那些通过调节γ-氨基丁酸A型受体起作用的药物会聚在下丘脑水平。而α2肾上腺素能激动剂，如右美托咪定，会聚在脑干内的睡眠通路上，因此使用这些药物的患者表现得更像自然睡眠。既往研究表明，在重症监护室使用右美托咪定镇静可减少谵妄。还有学者认为在慢波睡眠期间，腺苷系统清除脑废物效率更高，可以用阻断中枢肾上腺素能传递的药物来模拟慢波睡眠。还有假说认为右美托咪定预防谵妄的作用与舒适睡眠时大脑废物清除能力较其他催眠药强有关。临床前研究表明，右美托咪定通过阻断蓝斑释放去甲肾上腺素的能力显著高于其他药物。未来我们需要进一步研究以阐明右美托咪定和其他药物作为良好的催眠镇静药物的益处。

我们从老年患者广泛认知功能的两端以确定老年人手术期间各个因素的复杂相互作用。 

一方面，对于已达到极端年龄但认知健康状况良好的个体，在应对围手术期的压力时是否有极强的复原能力？ 

我们是否能通过提升患者复原力以干预易患人群PNDs进程？这个“认知超人”群体可能提供了促进认知功能因素的新方向。另一极端群体就是阿尔茨海默病群体（Alzheimer’s disease，AD），根据阿尔茨海默氏症协会的数据，超过600万美国人患有AD，预计到2050年，这一数字将增加到1270万。更令人担忧的是，可能有大量未经诊断的轻度认知障碍患者处于认知能力急剧下降的边缘。手术和麻醉是否加速了这一弱势群体患者的认知退化亟需进一步研究。

人口研究表明AD和PNDs之间存在双向联系。

术前既存的认知损害与PNDs有关，在有高度AD相关性皮质萎缩的患者中，POD与长期认知衰退的加速有关。围手术期应激加速认知衰退的的机制尚不清楚。

但已有研究表明，在控制了已知的人口学和临床风险因素后，载脂蛋白E4基因与早期POD的风险增加有关。然而，手术和麻醉对淀粉样蛋白沉积影响是尚存争议。Sprung等人没有发现暴露于手术和麻醉后淀粉样蛋白沉积的证据。而Klinger发现，对于暴露于手术的AD患者，其淀粉样蛋白的沉积在术后6周与未手术AD患者没有区别，但在1年后明显高于未手术组。Avidan等人发现，术前已发生痴呆的患者，其认知能力下降率与手术事件无关。最近的一项队列研究也表明手术后发现的神经认知改变不太可能加速与AD相关的淀粉样蛋白沉积过程。

通过研究两个极端人群（认知超人和AD）或能获得关于脑健康的重要信息，为确定围手术期干预的优先顺序和改善老年患者群体的生活质量提供机会。

神麻人智述评：

随着年龄的增长，人体衰老会降低身体各个器官系统的功能储备，人脑亦发生功能结构的变化，将导致患者对围手术期耐受能力降低，使得老年患者容易出现围手术期神经认知障碍。

老年患者围手术期脑健康是指通过术前筛查、诊断和优化治疗，术中监测预警、系统化管理和采取预防措施，术后积极预防、监测并及时干预并发症的发生，使老年患者术后脑功能状态恢复到术前基础水平，甚至较前有所改善。需要注意的一点是：由于多种主客观因素，目前较之术中和术后的临床干预，术前的筛查、诊断和优化治疗还需要积极大力推进。从主观的重视，到客观上的制定流程、介入优化，很有必要。

对于麻醉医生，可以通过与外科和其他围手术期团队合作，制定围手术期的诊疗方案，尽一切努力保障患者的围手术期脑健康。

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