BMS/礼来/吉列德入局抢筹，Treg疗法有何看点？

细胞治疗作为医学前沿技术，已发展到了能够在临床中真正做出贡献的阶段，基于在抗肿瘤领域的开发经验，眼下似乎已是细胞治疗向自身免疫疾病、神经退行性疾病等新的治疗领域延伸的最佳时机。

1. 前言

2. 融资与合作

3. 技术路径分析

4. 适应症布局

1、前言

与当下热门的抗肿瘤细胞治疗机制相反，具有负调节机体免疫反应的Treg领域正在逐步升温，获得了产业和资本的关注。相比技术趋向成熟的抗肿瘤细胞疗法，Treg细胞疗法目前多在用于开发自免、移植排斥的新疗法，属于具有挑战性的新兴领域。

下面我们对Treg细胞领域的融资合作、技术路径、管线布局分析（主要围绕11家代表性Biotech），一探Treg细胞疗法的究竟。图1为汇总简表，后文进一步分析。

图1 11家Treg细胞疗法融资合作、技术路径与管线进展汇总

2、融资与合作  

2019年开始，Treg细胞领域的融资、合作（授权、技术合作等）开始展露，其中不乏亮眼的早期融资和授权交易，包括：

Gentibio在2020年8月以$2000万种子轮融资首次亮相，随后在21年获得由包括诺华、RA Capital在内投资者$1.57亿A轮融资。今年又与BMS就Treg细胞疗法达成总额高达19亿美元的合作（预付款未公开）。

Sonoma在20年与21年分别完成了$7000万、$2.65亿的A轮、B轮融资，产业投资方包括Lilly、Lyell，并在20年入选最有前途生物医药企业Endpoints 11名单（当年名单上还有Sana、Leyll）。其创始人团队由免疫治疗领域与Treg生物学享有盛誉的4位科学家组成，其中包括开发了首个用于黑色素瘤的CTLA-4拮抗剂药物，原帕克肿瘤研究院CEO Jeffrey Bluestone，以及Treg细胞领域奠基人Alexander Rudensky和Fred Ramsdell。

Kyverna在今年年初完成8500万美元B轮融资，产业投资者包括Gilead、Intellia，两家公司也分别与Kyverna达成产品开发合作。20年与吉利德就免领域Treg 疗法达成合作，获得$1750万预付款与潜在$5.7亿里程碑；今年与Intellia达成技术合作，开发用于自身免疫的通用细胞疗法。

TRexBio在21年8月完成$8500万A轮融资，投资者包括：礼来、辉瑞、强生；公司与礼来达成5款自免领域产品开发合作，也与杨森达成项目开发合作。Quell在21年一年内便完成$8000万、$1.56亿A轮、B轮融资（富达基金领投）；并与Cellistic达成iPSC衍生的Treg疗法的合作。Abata在21年6月完成$9500万A轮融资（Third Rock领投），知名细胞基因制造企业ElevateBio也是Abata的投资者之一，其将帮助Abata开发生产工艺，建立优势。

不难发现在多家Treg细胞疗法biotech的融资与合作中，都出现包括强生、礼来、诺华等多家免疫巨头的身影。目前Treg疗法还是非常早期的项目，加上自免适应症与靶点众多（各巨头侧重点不全相同），因此我们尚未看到管线授权交易，巨头更多是出于对Biotech技术平台的投资。

3、技术路径分析  

我们整理了Treg细胞的临床研究案例，发现在早期的临床研究中，多使用体外扩增的多克隆Treg细胞I型糖尿病以及自身免疫性疾病。中期进一步发展到，在体外分离培养具有抗原特异性Treg在回输至患者体内（但不涉及细胞工程化改造）。近两年，工程化CAR-Treg与TCR-treg疗法研究受到重视，被认为比多克隆Treg更高效，也相比从血液中直接分离含量更少的抗原特异性Treg制造上要简单。

图2 Treg细胞疗法临床试验

Treg细胞要实现临床应用，生产制造是最大的技术问题，Treg细胞在外周血中的含量＜3%，达到符合GMP标准且满足临床使用的纯度与细胞数量，也仍是一项艰难的挑战。

对比11家Treg疗法Biotech技术平台、技术路径来看，未来特异性Treg细胞疗法将会是开发的主流技术方向。9家公司通过CAR、TCR工程化改造，开发组织特异性Treg疗法，仅有Cellenkos和Coya针对多克隆Treg疗法开发。

对于Treg细胞疗法在外周血中含量低带来的生产制造问题，6家公司提供了解决不同的思路。Gentibio、Kyverna、Tera Immune三家公司通过基因编辑的策略让外周含量更高的T细胞表面表达Foxp3等与Treg细胞相关原件，重编程转化为具有免疫抑制功能的Treg细胞。Cellenkos致力于开发脐带血来源的Treg疗法（无需患者配型），实现特定免疫性疾病的通用型Treg疗法的开发。Quell、Sangamo已提出通过基因编辑手段，开发下一代异体来源的通用型Treg疗法的计划。不过目前通过将T细胞转化为Treg解决方案尚处于临床前研究阶段，进入临床开发的依旧是从患者外周血中提取Treg细胞，例如Sangamo用于肾移植排斥的TX200疗法。

图3 Sangamo肾移植排斥的TX200疗法示意图

除了以上特异性与制造问题外，出于增强疗效或控制副作用的目的，还会对Treg细胞进行改造。包括Gentibio在Treg细胞表面增加了工程化IL2受体，并利用雷帕霉素提供IL2信号（避免了使用外源性IL2带来的副作用），能够简化制造生产过程，以及提高疗效。Quell则在Treg细胞表面增加了安全性控制元件。

4、适应症布局  

在11家Biotech官网统计到29项公开的Treg细胞疗法管线开发计划，其中临床阶段的管线占17%（5/29）。从布局的适应症看来，涉及1型糖尿病、类风湿性关节炎、炎症性肠病、多发硬化症等大适应症开发，属于千亿美元级别的市场想象空间，从百时美施贵宝和GentiBio潜在19亿美元里程碑的合作也可以看出来。

图4 11家Biotech Treg细胞疗法管线概况

许多自身免疫性疾病难以治愈，大多数患者需要长期甚至终身用药，医疗花费巨大。早期一些小样本临床中，患者在Treg细胞治疗后实现疾病长期缓解，也将成为Treg疗法在自免市场中应用价值与竞争优势。

结语 

Bluestone创立Sonoma时说到：细胞治疗作为医学前沿已发展到了能够在临床中真正做出贡献的阶段，基于在抗肿瘤领域的开发经验，眼下似乎已经是将细胞治疗向自身免疫疾病、神经退行性疾病等新领域延伸的最佳时机。综合11家Biotech早期的融资和合作情况、技术路径以及适应症布局分析。我们认为，具有组织特异性靶向的CAR/TCR Treg将是未来主要的开发方向，同时致力于解决Treg细胞生产制造难题的技术平台也值得投资。适应症上，移植排斥治疗有更多可供参考的临床经验，开发成功几率更大，相比之下针对自身免疫性疾病的开发难度更大，但未来市场空间更大收益更大。尽管Treg疗法开发还在起步阶段，相信随着技术的不断革新，未来应用潜力无限。 不过我们也应当注意到，Treg领域不仅仅有细胞疗法：21年1月默沙东以18.5亿美元收购Pandion（20年7月上市时市值仅有4.8亿美元），Pandion核心管线为IL-2融合蛋白，能够激活体内Treg细胞用于自身免疫性疾病的治疗。以及近日先声药业5亿美元授权给Almirall的IL-2突变融合蛋白，同样也是激活Treg细胞。