罗爱林教授：浅谈睡眠障碍与认知功能

2022

浅谈睡眠障碍与认知功能

华中科技大学同济医学院附属同济医院

罗爱林教授

一、

睡眠与脑健康的流行病学概况

据世界卫生组织调查，全世界约1/3的人有睡眠障碍（27%）；中国患各类睡眠障碍的人高达38.2%，高于世界水平。

一项调查研究覆盖31个省、自治区、直辖市以及港澳台地区，回收问卷1.2万余份，确定9082个有效样本。结果显示，近3/4的受访者（73.7%）曾受或正在经历睡眠的困扰；同时，受访者受睡眠困扰的形式不同，近1/3的受访者（33.1%）入睡困难。

根据《国际睡眠障碍分类第三版（ICSD-3）》，将睡眠障碍分为七大类：

• 失眠：包括慢性失眠、短期失眠、其他失眠；

• 睡眠相关呼吸障碍：包括阻塞性睡眠呼吸暂停、中枢性呼吸暂停综合征、睡眠相关低通气障碍、睡眠相关低氧血症障碍等；

• 中枢嗜睡性疾病：包括发作性睡病1型、发作性睡病2型、特发性睡眠增多、Kleine-Levin综合征等；

• 睡眠-觉醒昼夜节律障碍：包括睡眠觉醒时相延迟障碍、睡眠觉醒时相提前障碍、非24小时睡眠觉醒节律障碍、不规律睡眠觉醒节律障碍等；

• 嗜睡：包括非快速动眼相关的嗜睡、快速动眼相关的嗜睡、其他嗜睡等；

• 睡眠相关运动障碍：包括不宁腿综合征、周期性肢体运动障碍、睡眠相关性腿痉挛、睡眠相关性磨牙等；

• 其他睡眠障碍。

睡眠障碍的危害包括：

• 呼吸系统：睡眠呼吸暂停是睡眠障碍的常见类型，大体分为中枢性及阻塞性两类，后者更常见。OSA患者反复的缺氧导致系统炎症，跨壁压、胸腔内压及心脏压力的变化，血管内皮的损伤可引起心肌缺血及冠心病。

• 神经系统：睡眠障碍可通过多种机制影响神经系统，参与疾病的发生与发展。睡眠障碍可通过影响Aβ的清除，影响CNS可塑性及激活胶质细胞，导致神经系统炎症等，进而导致认知功能下降。

• 内分泌系统：睡眠在调节体重、神经内分泌信号及胰岛素和葡萄糖稳态方面起重要作用。睡眠障碍可致代谢障碍，使罹患肥胖、胰岛素抵抗及2型糖尿病的风险增加。

• 其他：睡眠障碍可诱发或加重消化系统疾病的症状；睡眠紊乱时，免疫系统功能会发生变化，从而导致炎症反应加剧。

我国认知障碍流行病学调查

一项2015年3月10日-2018年12月26日全国横断面研究，纳入了46011例≥60岁受试者，探究不同类型的痴呆症和轻度认知障碍的患病率。研究结果显示，不同类型的痴呆症患病率随年龄增长而升高，且90岁以上群体的痴呆症患病率达31.9%；同时，轻度认知功能障碍（MCI）患病率也随年龄的增长而升高。

一项共纳入236例阿尔兹海默症（AD）、血管性痴呆（VaD）、路易体痴呆症（LBD）、帕金森病（PDD）、额颞叶痴呆（FTD）、轻度认知功能障碍（MCI）等不同类型痴呆症患者（78名男性和158名女性）研究，旨在探究不同类型痴呆症与睡眠障碍的关系。结果显示，不同类型的痴呆症患者伴随5类睡眠障碍患病率差异有显著性。

失眠与认知能力下降显著相关

失眠是最常见的睡眠问题之一。一项Meta分析共纳入48项研究（3439例受试者），旨在探究认知能力与失眠的关系。Omnibus荟萃分析结果显示，失眠与总体认知能力（包括客观认知和主观认知）下降显著相关（Hedge’s g=-0.24，p＜0.001）。

OSA可能导致认知能力下降

一项纳入24例未治疗的OSA男性患者和21例健康受试者研究，借助MRI数据，旨在探究OSA rsFC的变化及其与GMV（脑灰质体积）的关系。结果发现，与对照组相比，OSA患者前额DMN、双侧额顶网络、感知运动网络的rsFC显著减弱，后额DMN的rsFC显著增强。结果提示，OSA影响认知和感觉运动相关脑网络的rsFC，与患者认知和运动功能受损相关，即OSA可能导致认知能力下降，注意力缺失，记忆、执行功能和生活质量下降。

RLS致MS患者认知损害加重

一项研究纳入275例受试者，通过MSNQ、PSQI、PDDS、IRLS评估多发性硬化症（MS）患者的不宁腿综合征（RLS）患病率与严重程度、睡眠质量和感知认知障碍之间的关系。研究结果显示，与无RLS的MS患者相比，伴RLS的MS患者认知损害更严重（p=0.015）；同时，双变量相关性分析显示，RLS越严重，认知功能障碍越显著（r=0.274）。

二、

睡眠对认知功能影响的机制探索

• 睡眠障碍增加痴呆的发生风险；

• 睡眠呼吸障碍加重认知损害；

• 睡眠紊乱增加Aβ和tau蛋白水平；

• 睡眠紊乱可诱导神经炎症反应；

• 睡眠紊乱致神经元DNA损伤。

• 睡眠障碍增加痴呆的发生风险；

1.激活海马LXRβ缓解睡眠剥夺所致认知损害

研究表明，激活海马liver X receptors（LXRs，肝脏X受体）可以通过HMGB1/TLR4/NF-κB p65信号通路抑制神经炎症而缓解睡眠剥夺（SD）所致认知功能损害。

2.Homer1a驱动睡眠期间兴奋性突触功能递减

睡眠是如何支持学习和记忆的分子机制尚不清楚。研究发现，睡眠期间突触结构及信号通路发生显著变化，如通过AMPA受体去磷酸化而减弱其功能， Homer 1a作为睡眠-觉醒调控重要因子，致睡眠期间兴奋性突触功能递减，以利于突触重塑及记忆固化。

3.比格列酮通过调控小胶质细胞增殖缓解孕鼠睡眠剥夺所致子代认知损害

比格列酮（1mg/kg/day，ip，7d）可通过激活 PPARγ（过氧化物酶体增殖体激活受体γ）继而促进神经元前体细胞增殖、分化而减缓孕鼠因睡眠剥夺所致子代认知障碍。

4.睡眠剥夺对高中生认知、警觉、情绪影响

研究纳入新加坡高中生56名（15-19岁），睡眠剥夺组（9h*3晚，5h*7晚，9h*3晚），对照组（9h*每晚），每天测试认知能力三次。实验结果发现，一周睡眠剥夺损害了认知能力、主观警觉、情绪。

5.睡眠剥夺对Ⅰ型糖尿病病人因低血糖所致认知损害影响

14例Ⅰ型糖尿病成年患者纳入研究，结果发现低血糖显著损害认知能力，尽管睡眠剥夺不加重这种损伤，但血糖恢复正常后患者仍伴有低血糖症状且认知受损持续时间较长。

6.睡眠紊乱增加痴呆风险：系统分析

至2016年10月28日发表的12926篇文章，246786个体及25847痴呆患者纳入研究，平均随访9.49年。分析发现，睡眠紊乱者易伴发全因痴呆、AD和血管性痴呆。进一步分析发现，失眠增加AD风险，不增加全因或血管性痴呆风险；睡眠紊乱相关呼吸异常（SDB）则增加全因痴呆、血管性痴呆及AD风险。

一项全球临床数据的meta分析，共纳入18项研究，旨在探究睡眠障碍与痴呆症、AD等疾病的关系。结果表明，失眠（RR=1.17，95% CI：0.95-1.43，p=0.000）和SDB（RR=1.17，95% CI：0.95-1.43，p=0.000）均是导致痴呆症的危险因素。同时，其他睡眠问题（EDS等）增加了痴呆症的发病风险（RR=1.20，95% CI：1.08-1.32，p=0.000）。结果显示，与无睡眠问题的受试者相比，睡眠障碍患痴呆症的风险显著增高。

7.老年女性睡眠时长与认知损害或痴呆风险

美国1995-2008年一项7444名老年女性（65-80岁）研究发现，每晚睡眠时长≤6h或≥8h均有较高认知损害或痴呆风险（P=0.03，分别增加36%或35%风险）。

8.失眠与认知能力：Meta分析

48项研究（4539例）纳入分析，41%研究中失眠诊断与认知能力评估不规范。系统分析发现，失眠与主观或客观认知能力损害有关。

9.睡眠呼吸障碍加重认知损害

研究结果发现，阻塞性睡眠呼吸暂停通常与认知障碍有关。OSA致认知障碍的机制在中年人和老年人略有不同，其中，EDS和睡眠碎片化在中年人更为显著。

另外一项研究探讨了OSA、认知功能和AD的关系。结果发现，睡眠紊乱易致认知能力下降或增加AD风险，OSA致中年人注意、记忆及执行能力受损，虽然与老年人认知能力下降无关，但OSA与有症状的MCI或AD患者病情进一步恶化有关。

10.OSA患者静态脑功能变化

中国天津24例男性OSA，21例健康自愿者，选择静态功能和结构MRI，对比分析二组静态脑功能连结（rsFC）和脑白质容积。结果显示，OSA主要影响与认知及感觉运动相关脑网络静态功能连结（前额叶内侧皮质、左前额叶背外侧皮质），提示损害其认识及运动功能。

11.OSA和失眠再认知：静态fMRI系统分析

系统分析发现，突显网络（salience network）（主要与 anterior insula （AI）, dorsal anterior cingulate cortex（dACC）有关）与失眠易惊及情感症状相关，而默认模式网络（default mode network, DMN）连结障碍与OSA患者认知损害及抑郁有关。DMN是指人脑在静息状况下，仍持续进行着某些功能活动脑区所构成网络，包括后扣带回皮质、楔前叶、内侧前额叶皮质双侧颞叶皮质等。

12.睡眠与认知能力正常老年人Aβ

选择2014年4月1日至2017年12月31日65-85岁健康且认知能力未受损老年人4425例，F18PET、APOE基因分型发现若夜晚睡眠时间减少则较早增加Aβ沉积，此时无认知损害症状，若白天补睡眠仍不能逆转上述结果，提示睡眠昼夜节律预防Aβ沉积重要性。

13.睡眠紊乱增加Aβ和tau蛋白水平

一项横断面研究共纳入4425例65-85岁的健康受试者，旨在探究老年群体睡眠时间长与Aβ沉积之间。结果显示，睡眠时间过短导致Aβ沉积增加。

14.睡眠觉醒周期调控小鼠脑组织液tau和人CSF中tau

研究发现，小鼠清醒时脑组织间隙液（ISF）中tau比睡眠时增高近90%，而睡眠剥夺（SD）则增加近100%。人类睡眠剥夺（SD）后CSF中tau水平增高50%以上，同时发现SD可加快tau在脑内扩散

15.睡眠剥夺影响人类脑脊液tau磷酸化

8名认知能力正常健康者（30-60岁），睡眠剥夺36小时，质谱仪检测脑脊液tau及tau磷酸化水平，结果发现睡眠剥夺对tau不同部位磷酸化影响不同（pT217/T217（苏）增加15%-20%，pT181/T181无变化，pS202/S202（丝）减少）表明睡眠剥夺（缺失）增加患AD风险。

16.睡眠紊乱可诱发神经炎症反应

一项研究共纳入25例健康受试者（男：女为13：12），睡眠剥夺12h和24h后进行精神运动警觉测试，探究睡眠紊乱引起的炎症反应和认知功能障碍的机制。结果显示，睡眠紊乱通过肠道菌群调节炎症反应，促进认知功能损害。

17.肠道菌群调控SD诱发炎症反应和认知损害

研究结果提示，SD可诱发人类肠道菌群失调、炎症反应和认知损害，但肠道菌群缺乏则可逆转伪无菌小鼠SD诱发炎症反应和认知损害。若移植SD小鼠肠内微生物给伪无菌小鼠则可激活Toll样受体/NF-κB继而导致海马和内侧前额叶皮质小胶质激活和神经炎症致其认知损伤，调控肠道菌群可作为潜在干预手段治疗睡眠紊乱所致疾患。

18.其他

• 睡眠紊乱影响染色体动力学而增加DNA损伤；

• 睡眠可促进染色体动力学而减少单个神经元DNA损伤累积；

• DNA损伤致蛋白质稳态应激

• ........

三、

睡眠障碍的治疗

（一）失眠治疗的原则

短期失眠患者应积极寻找并消除可能的诱因，同时积极治疗失眠症状；在无法完成 CBT-I时应尽早应用药物治疗。

慢性失眠患者在建立良好睡眠卫生习惯基础上首选CBT-I；已接受药物治疗的慢性失眠患者应同时给予心理治疗。

（二）失眠治疗

非药物治疗包括心理治疗、物理治疗等；药物治疗包括苯二氮卓受体激动剂、褪黑素受体激动剂、具有镇静作用的抗抑郁药、非典型抗精神病药等。

1.心理治疗：主要包括睡眠卫生教育和针对失眠的认知行为治疗。

• CBT-1：有效纠正失眠患者错误的睡眠认知与不恰当的行为因素，消除心理生理高觉醒，增强入睡驱动力，重建正确的睡眠觉醒认知模式，持续改善失眠患者的临床症状，且无不良反应。

• 睡眠卫生教育：主要帮助失眠患者认识不良睡眠习惯，助于重塑睡眠的行为习惯。

2.物理治疗

物理治疗如光照疗法、经颅磁刺激、生物反馈治疗、经颅微电流刺激疗法等，以及饮食疗法、芳香疗法、按摩、顺势疗法等。但物理治疗缺乏令人信服的大样本对照研究，只能作为可选择的补充治疗方案。

3.BZRAs是治疗失眠的药物之一

• BZRAs：分为苯二氮卓类药物和非苯二氮卓类药物；

• non-BZDs：能够诱导睡眠，治疗入睡困难和睡眠维持障碍；

• BZDs：能够改善失眠患者的入睡困难，增加总睡眠时间。

4. 褪黑素、抗抑郁药物和食欲素受体拮抗剂

• 褪黑素：能够参与调节睡眠觉醒周期，可以改善时差变化所致睡眠觉醒障碍、睡眠觉醒时相延迟障碍等尽夜节律失调性睡眠觉醒障碍；

• 抗抑郁药物：部分抗抑郁药物具有镇静作用，在失眠伴抑郁、焦虑时应用有效；

• 食欲素受体拮抗剂：食欲素具有促醒作用，而食欲素受体拮抗剂则有催眠作用。

（三）OSA的治疗

非药物治疗主要包括行为治疗（戒酒、改变睡姿、减重）、持续气道正压通气和手术，尚无有效的药物治疗。CPAP作为当前最重要的治疗手段，使用时间与嗜睡、生活质量、血压的改善呈线性关系，因此患者需尽可能在睡觉期间使用CPAP。目前认为依从性好的标准是每晚至少使用4h，每周至少70%的夜间使用。

OSA药物治疗仍无突破性进展，但针对OSA的病理生理特点进行的药物治疗已有一些成功的尝试。

（四）不宁腿综合征（RLS）的治疗

治疗RLS前需首先评估可能加重RLS症状的潜在因素，尽可能消除或减少这些继发性因素的影响。RLS治疗包括非药物治疗和药物治疗，其中，非药物治疗包括适当体育锻炼、物理疗法、针灸疗法等；而药物治疗包括铁剂、多巴胺受体激动剂、多巴胺能制剂、α2δ钙通道配体、阿片类受体激动剂等。

1.RLS的非药物治疗

（1）适当体育锻炼：可改善原发性RLS腿部不适症状，尤其是渐进式有氧运动；

（2）物理治疗：

• 使用气动压缩装置：改善RLS患者的临床症状、睡眠质量及健康相关生活质量；

• 近红外光照治疗：可有效改善RLS严重程度；

• 临床可使用经颅磁刺激、经颅电刺激、振动垫；

（3）针灸疗法：针灸疗法可改善RLS症状及睡眠质量，穴位主要为合谷、太冲、足三里、三阴交、阳陵泉等。

2. RLS的药物治疗

RLS治疗方案需基于患者对每一治疗方案的获益和风险、既往治疗的反应、与其他药物潜在的相互作用。此外，需充分考虑RLS症状出现的频率和时间。

四、

小结

• 我国睡眠障碍的患病率高于全球水平；

• 睡眠障碍对全身多系统功能均有影响；

• 睡眠通过多种机制影响大脑的认知功能，睡眠障碍易导致认知功能下降；

• 睡眠障碍的治疗方案包括非药物治疗和药物治疗，其中OSA以非药物治疗为主。

专家简介

11     罗爱林教授

博士、华中科技大学二级教授、主任医师、博士生导师   华中科技大学同济医学院附属同济医院麻醉学教研室主任   中国医师协会麻醉学医师分会常委   中华医学会麻醉学分会委员   中华医学会麻醉学分会器官移植学组副组长   中国睡眠研究会麻醉与疼痛专业委员会副主委   中国研究型医院学会麻醉学专业委员会常委   中国医疗保健国际交流促进会围术期医学分会常委   中国医师协会整合医学医师分会整合麻醉及围术期医学专业委员会常委   教育部高等学校临床医学类专业教学指导委员会麻醉学专业教学指导分委员会委员   湖北省麻醉学分会主任委员   武汉市医学会理事、武汉市麻醉学分会名誉主任委员   《中华麻醉学杂志》、《临床外科杂志》、《临床麻醉学杂志》、《华中科技大学学报（医学版）》、《罕少疾病杂志》、《麻醉安全与质控》编委，Eur J Neurol、Neuroscience、 PLoS one、Chin Med J 等审稿人   承担国家“十三五”重点研发计划专项“老年常见临床问题防控技术有效集成及综合示范研究”，课题“高龄围手术期风险管控方案与技术措施及其评价标准（2020YFC2009002）”，主持国家自然科学基金资助科研项目6项，获湖北省科技进步二等奖及武汉市科技进步三等奖。以第一作者或通讯作者发表论文100余篇，其中SCI论文50余篇，主编、副主编及参编专著20余部。