【期刊导读】新证据：间歇治疗提升慢乙肝患者临床治愈机会，有早期HBsAg应答的临床治愈率更高

编者按： 目前基于聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）治疗核苷经治患者、非活动性HBsAg携带者、儿童患者等可显著提升临床治愈率的循证医学证据已非常丰富，但对于非优势患者或者是应答不佳的患者的临床治愈研究还较少。

间歇治疗是慢乙肝治疗的一种个体化治疗策略，即核苷类药物（NA）维持治疗，干扰素α阶段性使用。

目前，已有关于间歇治疗策略提升慢乙肝患者临床治愈率的病例和观点出现。但间歇治疗的模式至今尚无统一的标准，由于患者存在个体差异，间歇治疗也因人而异，通常以HBsAg下降到达平台期作为PEG IFNα暂停节点。因此，针对PEG IFNα治疗后HBsAg下降进入平台期的慢乙肝患者，若采用PEG IFNα分阶段“治疗-间歇-再治疗”的策略，可增加临床治愈的机会。 近日，首都医科大学附属北京地坛医院谢尧教授和李明慧教授团队发表了一项关于间歇治疗的新研究，对于初始PEG IFNα治疗后HBsAg下降进入平台期的慢乙肝患者，采用基于PEG IFNα的间歇治疗后HBsAg清除率可达19.41%，其中初始治疗和再治疗获得早期HBsAg应答的患者的HBsAg清除率高达44.06%。再治疗前HBsAg水平和12周HBsAg降幅> 0.5 log10 IU/mL是再治疗后HBsAg清除的独立预测因素。

研究方法

本研究为回顾性队列研究，慢乙肝患者来自2010年1月至2019年12月在北京地坛医院接受PEG IFNα 180 μg/周治疗的观察队列。这些患者在初始PEG IFNα治疗期间因HBsAg下降到达平台期而暂停PEG IFNα，并在间隔3 - 6个月后恢复PEG IFNα治疗，间歇期间接受恩替卡韦或替诺福韦治疗，间歇期后采用NA和PEG IFNα联合治疗。对于联合治疗后实现HBsAg清除的患者，继续巩固12 - 24周后停药。对于未获得HBsAg清除的患者，停止PEG IFNα，同时继续NA维持治疗。

纳入标准如下：

（1）年龄18 ~ 65岁

（2）HBsAg阳性> 6个月

（3）患者接受两个阶段的PEG IFNα治疗

（4）在停用PEG IFNα前出现HBsAg下降平台期。平台期定义：HBsAg较前一时间点下降幅度< 0.5 log10 IU/mL

（5）在PEG IFNα治疗间隔后，患者再次接受PEG IFNα治疗。

研究的主要疗效指标为PEG IFNα再治疗后72周内HBsAg清除率。HBsAg 应答定义为在一个治疗阶段内HBsAg水平较基线下降≥ 0.5 log10 IU/mL。早期HBsAg应答定义为在一个治疗阶段内24周的HBsAg水平较基线下降≥ 0.5 log10 IU/mL。

患者的间歇治疗方案

患者特征

最终纳入符合条件的患者304例，其中男性215例，女性89例，平均年龄37.97 ± 8.53岁。其中HBeAg阴性73例，HBeAg阳性231例。按再治疗72周内有无HBsAg清除分为HBsAg清除组（n = 59）和无HBsAg清除组（n = 245）。

研究结果

01HBsAg清除组在PEG IFNα初始治疗及再治疗阶段的早期HBsAg下降幅度均更显著

PEG IFNα初始治疗阶段，两组的HBsAg水平均持续下降，然后进入平台期，但HBsAg清除组在基线、初始治疗12周、24周及停药时的HBsAg水平均显著低于无HBsAg清除组（p < 0.001）。

间歇期间，HBsAg清除组的HBsAg水平略有升高。

PEG IFNα再治疗期间，两组的HBsAg水平在各个时间点均有所下降，HBsAg清除组在每个时间点的HBsAg水平均显著低于无HBsAg清除组，其中24周的HBsAg降幅显著大于无HBsAg清除组（1.67 ± 1.07 log10 IU/mL vs. 0.26 ± 0.4 log10 IU/mL，t = 13.717，p < 0.001）。

两组患者在间歇治疗中的HBsAg水平

02PEG IFNα初始治疗的早期HBsAg应答与再治疗的早期HBsAg应答显著相关

PEG IFNα初始治疗12周、24周时分别有22.36%、40.46%的患者出现HBsAg应答。PEG IFNα再治疗12周、24周时分别有14.7%、32.23%的患者出现HBsAg应答。

初始治疗12周的HBsAg应答与再治疗12周（r = 0.262，p < 0.001）、24周（r = 0.252，p = 0.001）的HBsAg应答显著正相关。治疗第一阶段24周的HBsAg应答同样也与再治疗时的早期HBsAg应答显著相关（r = 0.149，p = 0.048；r =0.328，p < 0.001）。

与初始治疗无早期HBsAg应答的患者相比，获得早期HBsAg应答的患者在再治疗时的早期HBsAg应答率明显更高[20.2% (26/129) vs. 48.0% (59/123)，χ2 = 21.789，p < 0.001]。

两组患者在间歇治疗中的临床特征

03经间歇治疗后患者的HBsAg清除率可达19.41%，初始治疗和再治疗均有早期HBsAg应答的患者HBsAg清除率高达44.06%

HBsAg下降进入平台期的患者经PEG IFNα间歇治疗后，有19.41%（59例）慢乙肝患者获得HBsAg清除，14.14%（43例）患者获得HBsAg血清学转换。HBsAg清除组在PEG IFNα初始治疗期间的HBsAg 降幅明显大于无HBsAg清除组[2.18 (1.01, 3.21) log10 IU/mL vs. 0.63 (0.15, 1.52) log10 IU/mL，t = 6.225，p < 0.001]。初始治疗和再治疗均有早期HBsAg应答的患者HBsAg清除率显著高于无早期HBsAg应答的患者 [44.06% (26/59) vs. 6.41% (5/78)，p < 0.001]。

早期HBsAg应答的患者HBsAg清除率更高

（G1：初始治疗有早期HBsAg应答；G2：初始治疗无早期HBsAg应答；G3：再治疗有早期HBsAg应答；G4：再治疗无早期HBsAg应答；G5：初始治疗和再治疗均有早期HBsAg应答；G6：初始治疗和再治疗均无早期HBsAg应答）

04PEG IFNα再治疗前HBsAg水平以及12周HBsAg降幅> 0.5 log10 IU/mL与HBsAg清除独立相关

单因素分析显示初始治疗的基线HBsAg水平、早期HBsAg应答、治疗疗程、停药时HBsAg水平是影响再治疗后HBsAg清除的相关因素。再治疗前HBsAg水平和早期HBsAg应答也是患者获得HBsAg清除的显著相关因素。

通过多因素分析，结果表明只有再治疗前HBsAg水平（OR 0.376，95%CI：0.229 ~ 0.620，p = 0.001）和再治疗12周时HBsAg降幅> 0.5 log10 IU/mL（OR 5.001，95%CI：1.874 ~ 13.344，p = 0.001）是再治疗时HBsAg清除的独立预测因素。

影响HBsAg清除的单因素和多因素分析

肝霖君有话说

目前，优势患者和一些特殊人群通过基于PEG IFNα的治疗可以获得30%以上的临床治愈率。但是对于初治患者或者应答不佳患者的临床治愈率还未能让人满意，随着对个体化治疗策略的不断探索，已有不少专家通过间歇治疗策略治愈了一些非优势患者。

本研究系统性探索了间歇治疗策略对于初治PEG IFNα治疗后HBsAg进入平台期的患者的作用，并分析了与再治疗后HBsAg清除相关的影响因素，这为间歇治疗更好的临床应用增加了循证医学证据。

依据我国最新慢乙肝防治指南的建议，PEG IFNα治疗48周后疗效良好的患者可以根据情况延长疗程，延长治疗通常认为有利于HBsAg清除，但并不是所有早期应答的患者都能通过延长治疗获得HBsAg清除，有些可能会受到体内干扰素受体的减少和CD8+ T细胞的耗竭的影响。因此，对于PEG IFNα持续治疗中HBsAg进入平台期的慢乙肝患者，可通过间歇治疗的策略来追求临床治愈，改善患者的远期结局。相信随着个体化的抗病毒治疗策略的不断探索和验证，将有更多的患者实现临床治愈。

参考文献： 

Li MH, Xie S, Xie Y, et al. An optimized mode of interferon intermittent therapy help improve HBsAg disappearance in chronic hepatitis B patients [J]. Front Microbiol, 2022, 13: 960589.

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