黄伟 | 神经源性炎症与急性胰腺炎疼痛

神经源性炎症与急性胰腺炎疼痛  

吴咏姿, 韩晨霞, 蔡文浩, 刘婷婷, 黄伟. 神经源性炎症与急性胰腺炎疼痛. 中国普外基础与临床杂志, 2022, 29(9): 1165-1168. doi: 10.7507/1007-9424.202207076

黄　伟

博士，研究员，主任医师。四川省学术和技术带头人。目前学术任职：中国医师协会胰腺病分会委员；中国中西医结合学会普外科专业委员会常委；中华医学会医学细胞生物学分会青委；中国研究型医院学会临床数据与样本资源库专业委员会常委；全国生物样本标准化技术委员会（SAC/TC559）委员。目前取得的主要成果：主持多项国家自然科学基金和省部级重大课题研究。近年来在 Gut（5 篇）、Mol Ther、EBioMedicine 等胰腺病学和分子生物学杂志上发表论文 120 余篇，H-index 27。作为 2 个版块共同主席参与 20/21 国际胰腺病协会急性胰腺炎更新版指南的制定，作为共同组长撰写中国中西医结合学会团体标准《急性胰腺炎中西医结合诊疗指南（T/CAIM 007-2021）》。

摘  要

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是一种以胰腺炎症为主要特征的急腹症。急性上腹部剧烈疼痛是AP患者的典型临床表现和急诊入院的首要原因。关于AP疼痛的机制研究越来越多地关注胰腺与神经的交互作用—神经源性炎症。探索神经源性炎症在AP疼痛中的作用机制，将为其靶向性镇痛药物的研发提供思路。

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是由胰酶异常激活引起胰腺组织自身消化导致胰腺局部水肿、炎性浸润、实质坏死等，伴或不伴有其他器官功能障碍的急腹症[1]。AP的典型症状为急性发作的持续性上腹部剧烈疼痛，常向背部放射，伴有腹胀、恶心、呕吐等临床表现。目前国际通用的《2012版亚特兰大急性胰腺炎诊疗指南》 [2]将急性上腹部疼痛作为AP的诊断指标之一。同时有研究表明，入院前腹痛持续时间是影响AP预后的因素之一[3]，且疼痛程度与AP临床结局相关[4]。在AP的治疗中，疼痛管理至关重要[5]。目前非甾体抗炎药物（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）及阿片类药物是治疗AP疼痛的一线药物，但NSAIDs药物可能导致严重并发症如急性肾损伤、高血压、胃肠道出血等[6]，而阿片类药物也常可引起成瘾或滥用等[7]。最新的荟萃分析[8-9] 也提示这两类药物虽能相似程度减轻AP患者的疼痛，但均不能改善AP的临床结局指标。

内脏性疼痛是指由内脏器官引起的疼痛，包括肠易激综合征、克罗恩病、胰腺炎等疾病引起的疼痛[10]。胰腺有丰富的神经支配，当发生炎症反应时，各种因素激活初级神经元，疼痛信号从感觉神经元传递到中枢神经系统而产生疼痛[11]。早期针对慢性胰腺炎的研究[12]认为，胰腺组织高压及导管阻塞是疼痛的诱因。近年来，越来越多研究者开始关注神经源性炎症在疾病中的作用及机制[13-14]，包括AP疼痛[15]。在AP发生发展过程中，胰腺中浸润的大量炎症介质及细胞因子刺激初级传入神经元，促进神经元激活释放相关神经肽，与胰腺组织产生相互作用，加重局部炎症及疼痛[15]。对神经源性炎症的调控，是AP镇痛药物的重要研发方向之一。

胰腺腺泡细胞（pancreatic acinar cells，PACs）及导管细胞可表达多种离子通道，如钾、钙和钠通道，这些离子通道可调控胰腺的外分泌功能，参与AP的发生和发展[16]。不仅如此，胰腺初级感觉神经元上也表达多种离子通道，包括瞬时受体电位通道（transient receptor potential channels，TRP） [17-18]、电压门控钙离子通道、酸敏感离子通道等[19]。这些离子通道被不同的刺激物激活，影响AP炎症和疼痛。目前，多种AP动物模型证明，TRP家族成员瞬时受体电位香草酸亚型1和亚型4（TRPV1和TRPV4）及瞬时受体电位锚蛋白1（TRPA1）在AP疼痛中发挥着重要作用。研究[20]发现，PACs分泌的白三烯B4可作为内源性TRPV1激活物，激活胰腺的初级感觉神经上的TRPV1，从而促进神经末梢释放P物质（substance P，SP），导致中性粒细胞聚集和胰腺水肿及坏死，这为PACs和感觉神经元之间的交互作用提供了直接证据。在雨蛙素[21]和精氨酸[17]诱导的小鼠AP模型（caerulein-induced acute pancreatitis，CER-AP和L-arginine-induced acute pancreatitis，ARG-AP）中，胰腺感觉神经元上的TRPV1被激活，促进背根神经节释放神经肽SP和降钙素基因相关肽（calcitonin-gene-related peptide，CGRP），进而启动神经源性的炎症级联反应。全身给予TRPV1拮抗剂、鞘内注射SP受体或CGRP受体拮抗剂均可减轻疼痛并改善ARG-AP大鼠严重程度[17]。然而有研究[22]表明，TRPV1基因敲除并不能改善CER-AP小鼠严重程度及减轻疼痛，进而推测初级感觉神经元上可能还有其他通道参与AP疼痛的发生。后续研究[23]发现，TRPV1和TRPA1有协同作用，联合使用TRPV1和TRPA1拮抗剂比单用可更大程度地减轻疼痛相关行为及降低CER-AP小鼠的严重程度。其协同诱导疼痛的机制可能是激活蛋白酶激活受体-2[24]。此外，TRPV4和TRPA1亦有协同作用，TRPV4或TRPA1的基因敲除和药物抑制都可以减轻CER-AP小鼠相关疼痛[18]；同时，TRPV4和TRPA1的小分子双重抑制剂也可以减轻CER-AP小鼠的炎症和疼痛[25]。Swain等[26]进一步探索了TRPV4在AP中的独立作用，发现TRPV4在PACs中表达，能够被Piezo1 （一种机械敏感离子通道蛋白）诱导活化的磷脂酶 A2激活，导致持续性的Ca2+内流，损伤PACs，而TRPV4基因敲除对Piezo1激动剂和胆胰管结扎诱导的AP小鼠有保护作用。

神经激肽1受体（neurokinin 1 receptor，NK1R）是SP的内源性受体，在血管内皮细胞、免疫细胞以及PACs上均有表达[27]。这种受体的激活已被证明可以调节各种促炎事件的发生。预防性和治疗性使用NK1R拮抗剂CP-96345也已被证明可以显著降低多种AP模型的严重程度。经典的炎性通路分子包括Src激酶家族[28]、蛋白激酶C（protein kinase C，PKC） [29]、丝裂原活化蛋白激酶家族（mitogen-activated protein kinases，MAPKs） [30]和核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB） [31]均参与了SP-NK1R诱导的胰腺损伤。此外，雨蛙素合并脂多糖或精氨酸诱导的SP释放可通过PKCα/MAPK通路上调白三烯B4，促进中性粒细胞反向迁移引发急性肺损伤[30]。笔者所在团队的研究[32]表明，中药复方汤柴芩承气汤以及其主要成分黄芩苷、大黄素和厚朴酚可抑制SP诱导的NK1R的内化以及β-arrestin1和NF-κB通路的激活，减轻AP相关疼痛及严重程度。综上所述，SP-NK1R在AP炎症及疼痛中起重要作用。

CGRP是由37个氨基酸组成的肽链，主要在C 和Aδ感觉神经纤维中表达，与血液循环及疼痛调控有关[33]。现有研究[34]表明，CGRP也在胰腺神经纤维中表达，并介导AP疼痛。在造模前及造模时给与外源性CGRP能够改善CER-AP小鼠胰腺血液循环，减轻胰腺组织损伤及局部炎症，而在AP发生后给药及破坏感觉神经纤维则会加重AP严重程度 [35-37]。在ARG-AP大鼠中，鞘内注射CGRP受体拮抗剂可显著减少脊髓背角c-Fos的表达，能够减轻疼痛，但对血清淀粉酶及AP严重程度没有影响[38]。CGRP在AP不同时期及不同部位可能发挥着不同的作用，其机制仍需探索。

此外，T型钙离子通道在疼痛感知过程中起着至关重要的作用。Nishimura等[39]研究表明，L-半胱氨酸产生的内源性H2S可作用于感觉神经外周末梢的T型钙离子通道，并参与AP相关疼痛。这意味着对L-半胱氨酸/H2S/T型钙离子通道通路进行干预，可能对未来临床治疗AP疼痛有一定的作用。另一个研究[40]也发现，H2S靶向Cav3.2 T型钙离子通道参与AP疼痛的发生，而TRPA1下调在胰腺伤害感受信号中起次要作用。我们近年的一项研究[41]发现， AP中感觉神经元中双孔钾离子通道-1/2［TWIK-related K+ （TREK）channels-1/2 （TREK-1/2）］表达下调，C3001a（TREK-1/2激活剂）可以通过激活感觉神经元中的TREK-1/2减轻CER-AP小鼠的炎症及疼痛。

2022年6月1日，Nature报道了一种用于实时监测大脑和肠道信息交流的新型传感器—NeuroString[42]，这为研究内脏器官与神经的各种信号传递生物分子和电生理信号提供了一种思路和方法。随着生物科技的日臻完善，对疼痛的认识将会越来越深入，与疼痛相关的通路也逐渐被发现，如最近发现与疼痛相关的离子通道— 电压门控质子通道[43]和TACAN通道[44]等，其在AP疼痛中又发挥着怎样的作用还有待研究。利用新技术和新方法破译内脏器官与神经元的交流方式对疼痛的研究至关重要。神经源性炎症是胰腺与神经系统的交互方式之一，是AP疼痛的重要机制，对其深入研究可以为AP靶向性镇痛药的研发提供思路。

重要声明和参考文献略。

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