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【竞品追踪】再鼎超3亿美元引进,上市在即!一张图,快速掌握超百亿RAS赛道上的金矿与地雷

2022-09-28 15:45   六日行研社

尽管KRAS靶向药物的研发已经取得突破性进展,但是对接受KRASG12C抑制剂的临床样本进行分析后发现,已获批上市的药物远未达到治愈效果,单药疗法产生耐药性问题也不算罕见。

剖析当下热门品种,聚焦早期潜在竞品,挖掘未来黄金赛道

近日,Mirati Therapeutics(下文简称“Mirati”)和率先抢滩KRAS市场的安进(Amgen)先后公布KARS G12C抑制剂治疗NSCLC(非小细胞肺癌)以及晚期结直肠癌(CRC)的相关数据。这对宿命般的对手,似乎在每一次权威学术会议上,都会携自家KARS G12C抑制剂同时亮相,在同一个适应症领域“相伴相杀”。如今,尽管在CodeBreak 200研究中,安进LumakrasTM(Sotorasib)与多西他赛相比,关键次要终点OS(总生存期)并未实现显著差异,但是这项研究仍有可能关闭竞争对手的加速批准通道。一旦FDA在对于Mirati提交的NDA做出批准决定之前,将Lumakras的获批情况转化为完全批准,那么Adagrasib将无法仅依据肿瘤缩小数据加速上市。

无独有偶,除了“神经紧绷”的Mirati,RAS信号通路上的另外两个靶点也相继传来令人沮丧的消息。6月初,勃林格殷格翰(BI)主动终止了靶向SOS1的新型口服泛KRAS抑制剂BI 1701963,联合伊立替康治疗KRAS突变阳性CRC的I期临床试验。8月初,距离向默克预付5000万美元已过去9年,阿斯利康黯然退出WEE1抑制剂的研究。

如今,头顶首款KARS抑制剂桂冠的Lumakras在NSCLC适应症领域的商业表现差强人意,根据安进发布的季度财报,单药销售额增速放缓(27%→8%),低于华尔街的预期水平。鉴于美国处方趋势也并未体现出针对这款产品的利好信号,美国硅谷银行(SVB)针对Lumakras的全球销售额保持消极态度。

不难看出,RAS赛道的商业发展,暂时性地进入瓶颈期,在临床应用方面,亟待创新突破......

RAS赛道全景剖析

一项发表在《Nature Commnications》期刊上的研究表明,RAS(11%)作为人类癌症中较为常见的突变基因家族(KRAS、HRAS和NRAS),在整个癌症患者群体中的突变频率仅次于TP53(34.5%)、PIK3CA(13.5%)和LRP1B(13.1%)。

RAS属于GTPase家族,位于细胞质膜上,扮演着分子开关(Molecular Switches)的角色,为细胞生长发送关键信号。活化状态的受体酪氨酸激酶(RTK)通过激活RAS,引起后续磷酸化级联反应。

然而,通过狡猾的癌细胞通过KRAS、NRAS或HRAS基因突变或NF1基因丢失,让Ras通路异常激活,此时的表达产物Ras蛋白发生构型改变,更倾向于与GTP结合,变身“永动机”(无需外界生长信号的刺激便能够自身活化),持续活跃的Ras蛋白不受控地发送生长信号,从而导致细胞异常增殖以及癌症的形成。

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前沿赛道一览表

尽管研究认为,Ras是胰腺癌、肺腺癌和结肠癌等多种癌症的早期驱动基因,也与不良的生存率和治疗抗性相关。然而,由于RAS蛋白的“不可成药”特性,历经30多年,FDA才批准首款RAS抑制剂Sotorasib用于肺癌的治疗。

KRAS“双子星”—谁能笑到最后

癌症中的RAS突变市场规模

RAS基因编码的蛋白质,目前已知有3种亚型:KRAS(Kirsten-RAS)、NRAS(Neuroblastoma-RAS)和HRAS(Harvey-RAS)。突变RAS亚型的氨基酸替换,因组织和癌症类型而异,最为常见的是KRAS亚型(在约1/5的RAS突变癌症样本中被发现)。80%的KRAS突变发生在第12位氨基酸,从甘氨酸变为其他残基(半胱氨酸→G12C、天冬氨酸→G12D和缬氨酸→G12V)。

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KARS作为最常见的癌基因,尤其是在实体瘤中(约17%),大约86%的胰腺癌,40%的结直肠癌和15%~20%的肺癌都存在KRAS突变;NRAS突变存在于黑色素瘤和许多血液系统恶性肿瘤中;而HRAS突变常见于膀胱癌、头颈癌和甲状腺癌等癌种。

2019年携带KRAS突变的NSCLC、CRC及胰腺癌发病人数在中国分别约为19万人、17.6万人和10.3万人,在美国约为4.9、5.8万人和5.4万人。其中KRAS G12C突变的NSCLC、CRC及胰腺癌发病人数在中国约为8.4万人、1.4万人和2100人,在美国约为2.1万人、4800人和1100人。

值得注意的是,根据WHO官方数据,我国结直肠癌已上升为排名第二的高发癌症(仅次于肺癌),其新发病例在中国高发癌症中增长速度最快。此外,中国85%的患者确诊时已经发展至中晚期,44%的患者发生癌细胞转移,死亡率可达9.5%。

来看,KARS是一个超百亿美元的蓝海市场,展现出与抗PD-(L)1单抗、SHP2抑制剂和EGFR-TKI抑制剂的联合用药潜力,尤其与SHP2抑制剂的联合疗法,十分值得关注。

RAS赛道的产品护城河究竟是什么

KRAS的“不可成药”特性,主要来源于以下因素:

(1)RAS蛋白的正常活性是人体组织维持各种生理反应所需要的,且KRAS与NRAS、HRAS的同源性很高,如果KARS抑制剂的特异性不达标,起效剂量很大,可能会抑制NRAS和HRAS的活性,产生的副作用大概率也会很强。

(2)目前已知的KRAS活性功能域(药物的潜在作用位点),主要是KRAS与GDP、GTP结合的口袋状功能域。相较于蛋白激酶与ATP的较弱亲和力(2017~2021年,37款小分子激酶抑制剂获得FDA批准,约占FDA批准所有创新药物的15%), KRAS与GTP、GDP的结合性非常强,亲合系数达到PicoMolar(皮摩尔浓度,10^-12)级,而人体细胞组织里的GDP/GTP浓度,比KRAS结合所需的浓度,高出10的6次方倍。此外,在RAS缺乏足够大的能够结合小分子的位点时,想要开发出一种小分子化合物的结合能力,至少能与人体组织内的GDP、或者GTP相匹敌,十分不易。

(3)KRAS蛋白GTP结合位点在特定KRAS突变体(如G12C、G12D、G12V、G13D和Q61H突变体)之间存在差异,这无疑对于KRAS抑制剂结构的特异性提出更高的要求。

除了已经上市的Sotorasib,进度最快的Adagasib (MRTX849)也已经递交了监管申请,最近的2022 ASCO大会上公布了治疗NSCLC患者的临床数据结果。

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ORR:客观缓解率;DCR:疾病控制率;DOR:反应持续时间;PFS:无进展生存期;OS:总生存期;TRAEs:治疗相关的不良反应

不可否认,CodeBreaK 100研究确实具有里程碑意义,43%的客观反映率已经实现了不可成药靶点的疗法突破,80%的疾病控制率和51%的OS率对于后线疗法来说也无可厚非,Adagasib凭借它获得了加速批准。

然而最新公布的CodeBreaK 200研究结果却显示,Sotorasib似乎也没有占据明显优势。在接受过治疗的局部晚期和不可切除或转移性KRAS G12C突变NSCLC(非小细胞肺癌)患者中,与多西他赛相比,尽管sotorasib显著改善经BICR(盲态独立中央审查)确认的PFS,mPFS为5.6个月 VS 4.5个月(HR=0.66;P=0.002),并且在所有临床相关亚组(包括有脑转移病史)中都显示有利趋势。

但是,治疗组之间的关键次要终点总生存期却并未实现显著差异(10.6个月 VS 11.3个月,HR=1.01;P=0.53)。

尽管Sotorasib率先抢滩上市,在系列临床研究中显示出部分安全性及口服用药的便利性优势。但是,在肿瘤疗法金标准OS未达显著前,比多西他赛更昂贵的治疗价格能否吹散市场的消极情绪,并且说服患者心甘情愿买单方面,Sotorasib和Adagasib面临的困境相差无几。

KRAS“双子星”的竞争对手们

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他山之石可以攻玉—SHP2抑制剂

随着对KRAS抑制剂的不断深入研究,越来越多的企业开始探索KRAS抑制剂的创新组合疗法,这其中便有“新晋热门”靶点SHP2。

蛋白磷酸酶在人体中,对于维系蛋白磷酸化调控的平衡(关乎细胞的正常生命活动)至关重要,同KARS一样,很早就被作为药物靶点进行研究。然而,由于同家族蛋白磷酸酶催化域(药物目标靶点)高度保守,抑制剂难以靶向特定的磷酸酶亚型,因此存在潜在的副作用;此外,催化域更倾向于结合带负电的小分子抑制剂,但这类药物存在细胞透膜性差、口服生物利用度低等系列问题。

近年来,SHP2变构抑制剂等一系列作用于蛋白磷酸酶催化域以外潜在位点的小分子变构抑制剂逐渐被开发出来,使蛋白磷酸酶作为再度作为潜在药物靶点进入药企的视线。值得注意的是,相比于单药疗法,SHP2靶向药物与其它药物的联合治疗研究更加受到业界的瞩目。早在2018年, Nature Medicine 在同期杂志中连发3篇研究,揭示了KARS突变耐药与SHP2的关系,并提出开发SHP2抑制剂或可解决 KARS 突变耐药性问题。目前,诺华、安进(Amgen)、罗氏、赛诺菲以及加科思药业等多家药企均在探索SHP2抑制剂与KRAS G12C抑制剂的联合用药效果。

此前,安进与Revolution Medicines、赛诺菲与 Mirati Therapeutics均达成合作协议,开展I/II期剂量递增和扩展试验,评估在研KRAS G12C抑制剂与 SHP2抑制剂联合治疗携带 KRAS G12C 基因突变的晚期实体瘤患者的疗效。此外,加科思药业研发的SHP2抑制剂JAB-3312与自身研发管线中的KARS G12C抑制剂联合疗法针对 KRAS G12C 突变阳性的NSCLC、结直肠癌适应症研究也在全球I期试验中。

根据诺华披露的临床研究进展,作为全球首款进入临床阶段的SHP2抑制剂,除了与4款KRAS抑制剂联用,诺华还在探索TNO155与BRAF抑制剂(Dabrafenib,Ib期)、PD-1抑制剂(Tislelizumab或Spartalizumab,I/II期)和EGFR抑制剂(Nazartinib,I期)等疗法联用的临床疗效,进展最快的已处于2期临床阶段。 

一些思考

不可否认的是,药品进入市场的顺序,会对后续市占率产生重要影响,参考系列重磅产品,“FIC”药物平均能够获得约45%的市占率。不过,任何事情都有个例,FIC只是意味着里程碑式突破,但并不完全和完美的产品性能画等号,通常来说依然有极大的进步空间。而相比之下,Best in class则是同类产品中,战斗力最强的药物,在竞争激烈的市场,FIC产品面对它,并非胜算很大。

尽管KRAS靶向药物的研发已经取得突破性进展,但是对接受KRASG12C抑制剂的临床样本进行分析后发现,已获批上市的药物远未达到治愈效果,单药疗法产生耐药性问题也不算罕见。

目前许多联合用药和其他类型靶向疗法正在临床研究中。头顶“全球首款”光环的Sotorasib一旦自身数据跟不上,而Adagasib等后来者又展现“超车”可能性,市场无疑会继续调低对其的市场预期。

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