南月敏教授：肝硬化急性肾损伤的救治

急性肾损伤(AKI)是肝硬化的严重并发症之一，与患者的预后密切相关。河北医科大学第三医院南月敏教授作“肝硬化急性肾损伤的救治”学术分享，肝胆相照平台特将精华内容整理成文，帮助临床医生温故知新，学习参考。

肝硬化不同分期AKI患病率及生存率

我国学者[1]对1071例肝硬化患者进行回顾性分析发现，AKI的发生率为11.11%，Child A、B、C级患者，AKI发生率分别为3.77%、10.88%、27.65%；AKI患者两个月的病死率为36.97%，AKI 1期、AKI 2期、AKI 3期患者，2个月病死率分别为20.31%、36.00%、73.33%。可见，随着疾病的进展，肝硬化患者AKI的发生率及死亡率均越来越高。

国际腹水俱乐部(ICA)：

肝硬化AKI的病因及分型

AKI主要分为肾前性、肾性、肾后性，其中，肾前性AKI较常见，可达58%，肾性AKI占比41.7%，肾后性AKI占比0.3%。

ICA：HRS-AKI诊断要点[2]

肝硬化和腹水；

符合AKI确诊标准: 48h内血清肌酐(SCr)上升≥0.3mg/dl(26.5μmol/L)或7d内SCr升高≥基线值50%；

连续停用利尿剂并输注白蛋白(1g/kg)扩容后，48h内无应答；

无休克；

近期未使用肾毒性药物，如非甾体类抗炎药、氨基糖苷类、碘化造影剂等；

无肾实质病变的表现：无蛋白尿(<500mg/d)；无微量血尿(<50红细胞每高倍视野)；肾脏超声检查正常。

AKI诊断国际标准

在肝硬化患者中，AKI的诊断基于国际腹水俱乐部(ICA)及改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)标准[2-5]：48h内SCr升高≥0.3mg/dl(26.5μmol/L)；或7天内SCr升高≥基线值50%；和/或尿量≤0.5ml/kg/h，持续≥6h。

AKI分期

失代偿期肝硬化AKI诱发因素

我国学者韩涛等发表的回顾性分析，纳入失代偿性肝硬化患者126例，60例患者发生AKI，总计发生AKI 98人次，其中，79次有明确诱因。在各种诱因中，大量放腹水(＞3L)是最常见的原因，占比28.57%，其次是自发性细菌腹膜炎(14.29%)、其他部位细菌感染(23.47%)。

ICU肝病患者并发AKI的危险因素为：年龄>60岁、糖尿病、高SOFA积分、高APACHE-II积分、有创机械通气(IMV)。

中国台湾的一项研究显示，高胆红素血症与增强CT后AKI的发生有关，所以临床上高胆红素血症的患者，在行增强CT或者相关的碘剂应用时，需要警惕AKI的发生。

肝硬化并发AKI治疗原则

早期识别和早期干预，预防AKI进展。

纠正AKI的可逆性因素：低血容量、感染、心功能不全、肾毒性药物、尿路梗阻等。

药物治疗：特利加压素+白蛋白。

肾脏替代治疗(RRT)。

肝移植/肝肾联合移植。

经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)，有待进一步研究。

2021年《AASLD腹水和肝肾综合征诊断、评估和管理指南》[3]指出：

一旦诊断为AKI，应立即查找诱因并予以治疗。相关危险因素包括体液流失、细菌感染、血流动力学不稳定和潜在的肾毒性药物(如非甾体抗炎药)。

低血容量引起的急性肾损伤，应采取液体替代治疗，纠正导致容量不足的原因并停用利尿剂。

AKI、肝肾综合征(HRS)和急性肾小管坏死(ATN)的鉴别诊断具有挑战性，应遵循相关共识标准进行。

AKI药物治疗方案

2021年《AASLD腹水和肝肾综合征诊断、评估和管理指南》[3]中，HRS-AKI优选治疗方案为血管收缩剂+白蛋白。

血管收缩剂：特利加压素(首选)或去甲肾上腺素。若两者均不可用，可口服米多君(5~15mg，Q8h)、静脉泵入奥曲肽(100~200μg，Q8h或50g/h静脉泵入)，但有效性较低。

特利加压素/去甲肾上腺素治疗应答定义为，治疗14d内肌酐水平降至<1.5mg/dl，或恢复至较基线水平升高<0.3mg/dl。如予以最大可耐受剂量血管收缩剂治疗>4d，患者肌酐水平无明显改善/增高，需停止治疗。

血管收缩剂+白蛋白时应密切监测药物不良反应，缺血相关并发症/肺水肿等。

HRS-AKI患者在治疗中止后可能复发，可再次启动同方案治疗。

肝硬化合并AKI，即使获得治疗应答，鉴于其短期内死亡率较高，应行紧急肝移植评估。

肾脏替代治疗(RRT)可用于肾功能恶化、电解质紊乱、对血管收缩剂反应较差、容量高负荷的肝移植候选者。非肝移植患者行RRT，需做出明确治疗终点。

疑诊HRS-AKI，治疗决策应由多学科专家--肝病、肾病、重症医学及移植外科等多学科共同制定。主要治疗决策：开始使用血管收缩剂、RRT的时机、移植时机及方式。

对于预期移植后肾功能不能恢复的患者，可行肝肾联合移植。

药物治疗疗效评估

AKI逆转1期以上为治疗有效；AKI进展1期以上或需要RRT为疾病进展。

AKI无恢复属于无应答；AKI分期下降，SCr降低至≥基线值0.3mg/dl(26.5μmol/L)为部分应答；SCr降低至基线值<0.3mg/dl(26.5μmol/L)为完全应答[2,4]。

特利加压素+白蛋白，联合用药效果更优

一项纳入12个随机对照研究、AKI/HRS 700例的Meta分析[6]，通过对特利加压素+白蛋白(特利加压素起始剂量1mg，之后1mg/4~6h / 2mg qd，最大12mg/qd，白蛋白20~40g/d)与白蛋白+安慰剂对比发现，特利加压素+白蛋白能更好的逆转HRS、减少RRT使用(RR:2.54，95%CI:1.51-4.26)。

关于特利加压素+白蛋白的给药方式，意大利Marta等的研究显示，持续静脉给药(TERLI-INF)与间断静脉给药(TERLI-BOL)的疗效无显著差异，但不良反应，INF<BOL。

HRS治疗效果：特利加压素优于去甲肾上腺素

印度的一项研究[7]，纳入ACFL合并AKI患者120例，特利加压素、去甲肾上腺素各60例，结果显示，特利加压素疗效优于去甲肾上腺素。

HRS-AKI治疗--TIPS

Song等发表的一项Meta分析，对128例HRS患者行TIPS治疗，结果显示，I型HRS短期(30d)、1年生存率分别为72%、47%，肾功能改善率93%，TIPS可有效降低SCr；对于Ⅱ型HRS，短期(30d)、1年生存率为86%、64%，肾功能改善率83%，TIPS可有效逆转II型HRS，改善存活率。患者血清肌酐、血尿素氮、血清钠、钠排泄和尿量均有明显改善，未观察到与死亡相关的并发症。

不过，鉴于以往发表的相关研究不属于大型对照研究，2021年美国肝病学会指南[3]不建议行TIPS治疗，HRS-AKI患者究竟能否从TIPS中获益，仍有待经验积累与临床探索。

肝硬化AKI合并SBP治疗

EASL肝硬化腹水、SBP、HRS指南[4]强调联合、尽早治疗：

立即寻找病原体，同时开始经验性抗生素治疗。

首选三代头孢菌素，如头孢噻肟2g q12h，连续5d。单独应用抗生素者，HRS发生率为30%。

白蛋白1.5g/kg(2d)，第3天1g/kg。

血管加压素：特利加压素、去甲肾上腺素。

诺氟沙星400mg/d预防治疗，可降低HRS发生率、延长生存期。

HRS治疗无应答：HRS→ATN

各种病因引起的肾组织缺血/中毒性损害致使肾小管上皮细胞损伤/坏死，患者可表现为GFR急剧降低、进行性氮质血症、水电解质与酸碱平衡失调、肺水肿、高钾血症，其中，肺水肿和高钾血症为患者死亡的主要原因。

ATN治疗

积极纠正水电解质酸碱平衡(补充碳酸氢钠，纠正酸中毒)；

病因治疗；

及时合理行持续性RRT治疗；

避免使用肾毒性药物，积极控制感染。

肝移植/肝肾联合移植

内科治疗无应答的AKI患者，肝移植时间应<5周；等待时间>6周者，可考虑肝肾联合移植。肝移植后3年的生存率约为60%[8]。

总结

AKI是肝硬化常见的严重并发症，扩容及停用利尿剂，可逆转低血容量肾前性AKI。对于HRS-AKI，需要及早应用特利加压素+白蛋白治疗。TIPS的疗效有待研究。对内科综合治疗效果不佳者，可行RRT治疗，必要时肝移植/肝肾联合移植。

参考文献

[1]王文娟等,et al.中华内科杂志,2018.57(12)912-916.

[2]Paclo Angel,et alJournal of Hepatology 2015:62:968-974.

[3] AASLD.Hepatology 2021,74:1014-1048.

[4] EASL J Hepatology 2018,69,406-460.

[5] Mehba.et.al.CritCae2007.Kidney Int.2012.

[6]Giffoed F J.Morling J R.et al. Aliment Pharmacol Ther,2017,45(5):593-603.

[7]Vinod Amra.et al Hepotology 2019.0(0).1-11.

[8]Charlton.et al.Liver transpl 2009.15:S1-S34.

专家简介

南月敏

河北医科大学第三医院中西医结合肝病科主任，主任医师，教授，博士生导师，河北省高端人才

享受国务院特殊津贴专家

中华医学会肝病学分会候任主任委员

中国肝炎防治基金会第五届理事会理事

中国中西医结合医师协会第一届肝病专家委员会副主任委员

中国抗癌协会肿瘤代谢委员会副主任委员

中国民族医药学会肝病学/传染病学分会常务理事

河北省医学会第七届理事会理事

河北省医学会肝病学分会第一、第二届主任委员

河北省医师协会肝病学分会主任委员

河北省中西医结合学会肝病专家委员会主任委员

河北省免疫学会感染免疫专家委员会主任委员

中华肝脏病杂志副总编辑 / 中华临床感染病杂志副总编辑

Frontiers in Oncology 副主编

承担国家级及省部级课题26项/获河北省科技奖16项

发表SCI、中华系列/核心期刊论文260余篇，主编/参编著作13部

撰稿/肝胆相照平台  

审校/南月敏教授

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