三类免疫细胞耗竭表型异同

在肿瘤和病原体抗原长期的刺激下，免疫系统的防御功能会变得低效，免疫细胞变得疲劳逐渐失去效应功能，称为免疫细胞耗竭。

免疫细胞的耗竭受多因素调控，导致功能下降。而且耗竭状态常与无能、衰老、抑制状态有重叠部分，也伴随着这些状态的表型特征。

三种免疫细胞耗竭表型

总的来看，发生耗竭时细胞整体特征有：功能下降、受体平衡打破、代谢改变以及转录和表观遗传改变。

1. NK细胞

先天免疫主导者，同时具备适应性免疫细胞的特征。

其表面表达多种激活与抑制受体，受体信号的相对平衡整合决定了NK细胞的效应功能。

1）表达升高的分子

抑制受体能够在免疫细胞发挥完效应后将其抑制，以维持正常免疫功能。

耗竭的NK细胞上抑制受体表达水平升高：

KLGR1，通过抑制AKT磷酸化，抑制NK细胞增殖。

TIGIT，是共抑制或免疫检查点受体，能够抑制NK细胞活性。

其他表达升高的抑制受体：

KIRs、CD94/NKG2A、LIR、CD96、TIM-3、LAG-3也表达升高。

2）表达降低的分子

激活受体表达降低，如：

NKG2D，能够结合细胞应激产生的配体，在多种癌症中表达降低。

DNAM-1，DNAX辅助分子，特异性识别配体，调控NK细胞功能。

D16，能够结合抗体Fc段，在乳腺癌患者NK细胞表达降低。

细胞增殖相关分子表达降低：

Ki67是增殖相关蛋白，其表达减少影响有丝分裂，使NK细胞增殖能力降低。

Eome和T-bet是T-box转录因子，对NK细胞分化、成熟、功能至关重要。

细胞因子及细胞毒素分泌减少：

LAMP-1、IFNγ、TNF-α、PFP、Granzyme的分泌减少，使NK细胞功能受损。

NK细胞耗竭并非单一受体改变导致，而是多种因素共同整合所介导。

B细胞耗竭的本质是慢性、潜伏期病原体感染抑制了B细胞的功能。

抑制效果甚至能在病原体消除后长期存在。（如丙型肝炎病毒感染将B细胞从基因水平转变为低增殖、低功能性丙肝抗原特异性B细胞）

1）表达升高的分子

B细胞耗竭同样有抑制受体表达升高：

FCRL4、Siglec-6，在HIV感染后表达升高，通过诱导B细胞过度激活而导致耗竭。

CD95，也称为Fas、FasR或凋亡抗原APO-1，可以介导凋亡，过度表达也与抗原型B细胞应答降低有关。

FCRL4，能够抑制BCR介导钙动员及胞内蛋白的磷酸化，对BCR信号负性调控。

还有其他表达升高的激活受体：

LILR、CD38、CD70、CD32b（FcγRIIB）、CD85d、CD85j、CD86、PD-1

粘附分子受体：

CD11c

趋化因子受体：

CXCR3、CCR6

2）表达降低的分子

激活受体表达降低：

CD21，静息B细胞表达，是2型补体受体或补体C3d受体，能够介导B细胞与HIV-1的互相作用。在感染HIV后其表达降低，形成CD27-/CD21low组织样记忆(TLM)B细胞，相比正常B细胞的增殖能力减弱。

其他激活受体：

CD25、BAFF-R

粘附分子受体：

CD62L

趋化因子受体：

CXCR4、CXCR5、CCR7

B细胞耗竭除了最常见的如HIV的慢性病毒感染之外，在寄生虫感染患者病例中也能观察到。 3. T细胞

T细胞耗竭是由慢性感染或癌症、以及高度炎症状态刺激引起的功能降低。耗竭的T细胞在生理状态上是完整的，并可通过检查点受体阻断等外部途径恢复功能。

1）表达升高的分子

抑制受体表达升高，且与耗竭的严重程度成正比：

近年来越来越多的抑制受体被发现，如：

KLRG1，同样抑制T细胞增殖。

以及PD-1、LAG-3、BTLA、CD244、CD160、TIM-3、CTLA-4

Treg细胞通过分泌各种细胞因子，介导T细胞耗竭，如：

其分泌的IL-10可以通过STAT3或APC直接或间接作用于T细胞，减弱T细胞活化。

2）表达降低的分子

主要是细胞因子及毒素类物质分泌降低，如：

IL-2、IFNγ、TNFα、PFP、Granzyme

不同免疫细胞耗竭表型共同点

不同细胞耗竭状态下可有相同分子改变

T细胞和NK细胞耗竭状态：

TIGIT、LAG-3、TIM-3表达升高，

INF-γ、TNF-α、PFP、Granzyme分泌减少

三种免疫细胞耗竭状态下均可见PD-1表达异常升高。

小结 ：NK/B/T细胞耗竭是一种多状态叠加，是由抗原持续、长期、过度刺激引起， 导致激活和抑制受体平衡破坏、细胞因子及细胞毒素分泌异常。 而且耗竭也并非单纯的二元化状态，而是根据刺激因素的综合强度而表现出的不同严重程度。 当单一疾病（癌症或病原体感染）引起 poly-lymphocyte exhaustion时，将 是非常凶险的。 了解不同免疫细胞耗竭分子的异同，有助于针对疾病制定最合适的治疗策略。

参考资料

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来源： 闲谈 Immunology 2022-08-1