【行研】百亿BTK抑制剂市场，黄金赛道争相入局

BTK抑制剂（布鲁顿氏酪氨酸激酶）是B细胞受体（BCR）信号转导通路中的关键激酶，在不同类型恶性血液病中广泛表达，参与B细胞的增殖、分化与凋亡过程。由于BTK抑制剂特异性非常好，在B细胞类恶性肿瘤及一些B细胞免疫类疾病的治疗中显现出非常好的优势，BTK抑制剂也因此成为血液恶性肿瘤和自身免疫失调疾病的热门靶标。

图1.BTK抑制剂靶点示意图 资料来源：弗若斯特沙利文

五款药物获批，市场规模超百亿美元

BTK是一个久经验证的B细胞恶性肿瘤靶点。截止目前，全球范围内已有5款BTK抑制剂成功上市，均为不可逆结合的模式，用于多种B细胞恶性淋巴瘤和免疫疾病的治疗。其中FDA批准的有三款，分别为伊布替尼、阿卡替尼和泽布替尼。根据弗若斯特沙利文分析，2020 年全球 BTK 抑制剂的总销售额突破了100亿美元。未来随着患病人数的增加以及新适应症的获批，预计到2025年，市场规模将以22.7%的年复合增长率达到200亿美元，并继续以5.5%的年复合增长率扩大到2030年的261亿美元。国内市场上获得国家药监局（NMPA）批准上市的有伊布替尼、泽布替尼和奥布替尼，自首款BTK抑制剂于2017年获批以来，用于治疗B细胞淋巴瘤的BTK抑制剂市场规模迅速扩大，于2020年增长至13亿元，并预计将以58.6%的复合年增长率在2025年增长至131亿元，以11.5%的复合年增长率于2030年增长至225亿元。

图2.已上市BTK抑制剂梳理

资料来源：FDA，CDE，日本厚生劳动省，Insight数据库，中信证券研究部

伊布替尼：强生和艾伯维共同开发的伊布替尼（Ibrutinib）是首款获批上市的BTK抑制剂，2021年全球销售额达96.83亿美元。伊布替尼2013年首次获批，2015年获得盖伦奖（Prix Galien Award）最佳药品奖，2017年获得（NMPA）批准上市。目前共获批4个适应症，其中套细胞淋巴瘤二线治疗、华氏巨球蛋白血症二线治疗、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤二线治疗以及一线治疗均已纳入国家医保（2020版），协议有效期至2022年12月31日。然而，长期的临床数据发现，第一代BTK抑制剂的脱靶效应会引发房颤及高血压等副作用。于是，安全性更好的新一代BTK抑制剂应运而生。这一代产品通过提高对BTK的靶点选择性，降低了临床上不良反应的发生率，从而成为了血液瘤治疗领域的后起之秀。

阿卡替尼：2017年11月，阿斯利康的阿卡替尼获得FDA批准上市，也是全球首个获批的第二代BTK抑制剂，2021年阿卡替尼全球销售额为12.38亿美元。该产品是针对伊布替尼缺陷设计，提高了BTK的靶点选择性，更精准靶向BTK，避免或减少了“脱靶”作用，具有良好的耐受性和更好的治疗潜力，降低了临床上不良反应的发生率。在CLL/MCL治疗中显现出了长期生存优势和良好的安全性，且在淋巴瘤其他亚型的治疗领域颇具潜力。

泽布替尼：百济神州的泽布替尼是中国第一个自主研发并拥有自主知识产权的抗肿瘤创新药，2021年全球销售额为2.17亿美元。该产品在开发之初就以提高选择性与吸收性为目标。通过优化生物利用度、半衰期和选择性，泽布替尼实现对BTK蛋白完全、持续的抑制。2019年11月，泽布替尼获FDA“优先审评”上市，成为第一个在美获批上市的中国本土自主研发抗癌新药。2020年6月，泽布替尼获得NMPA批准上市。目前，泽布替尼已在中国获批三项适应症且均进入医保目录，涵盖套细胞淋巴瘤（MCL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）和华氏巨球蛋白血症（WM）。

奥布替尼：该产品由诺诚健华研发，也是一款新型的BTK抑制剂，2020年12月获批，2021年销售额为2.14亿人民币。它的独特优势包括靶点选择性非常好、针对BTK靶点的占有率近100%、没有其它的脱靶效应以及副作用较少。目前，奥布替尼已在中国获批用于治疗复发/难治CLL/SLL及复发/难治性MCL两项适应症。在2021年的CSCO指南中奥布替尼被列为复发难治CLL/SLL和MCL的一级推荐方案。

替拉鲁替尼：2020年5月小野制药的替拉鲁替尼在日本获批用于复发性或难治性原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)。它是全球首款获批治疗复发或难治性PCNSL患者的BTK抑制剂，曾于2019年11月被授予其治疗WM的孤儿药资格，2021年销量暂未披露。

克服耐药性，非共价BTK抑制剂进入后期临床

尽管全球已有5款BTK抑制剂获批上市且展示出优异的疗效，但它们仍有一定局限性。这些BTK抑制剂大多采用共价抑制的机制，通过与BTK上的靶点共价结合，不可逆地抑制BTK的活性。当患者的肿瘤产生耐药性突变之后（如BTKC481突变），它们就无法与BTK共价结合，而且在BTK周转率较高的快速生长肿瘤中，共价抑制剂可能无法对靶点产生完全抑制，由此催生出新一代非共价结合的BTK抑制剂。这也是一种可逆的BTK抑制剂，它与BTK的结合不依赖C481位点，而是通过与BTK蛋白产生氢键结合，因而有望有效克服上一代产品中出现的耐药现象。

LOXO-305：礼来（Eli Lilly and Company）旗下Loxo Oncology开发的LOXO-305就是一款非共价BTK抑制剂，该候选药旨在克服对共价BTK抑制剂产生的耐药性。它对BTK C481突变体具有抑制活性，其非共价抑制机制让它在BTK周转率高的情况下，仍然可以抑制BTK的活性。目前，LOXO-305正在套细胞淋巴瘤患者中开展3期随机试验。

MK-1026：由ArQule公司开发的MK-1026（ARQ 531）也是一款口服、强力可逆性BTK抑制剂，它不但可以抑制野生型的BTK，还可以抑制BTK的C481S突变体。2019年12月，默沙东宣布以27亿美元收购ArQule公司，从而获得了包括MK-1026在内的多款产品。目前该候选药已在中国获批临床，在全球处于2期临床开发阶段。

BN102：BN102是新一代、强效、严格筛选的非共价结合可逆的BTK抑制剂，对野生型BTK和C481S突变型BTK均表现出了较强的抑制作用且有更好的选择性，预期有潜在更好的疗效和更少的脱靶毒性。2020年3月，烨辉医药与Carna Biosciences达成协议，成为新一代非共价结合可逆的BTK抑制剂BN102（AS-1763）大中华区的独家授权企业。目前，BN102正在进行IND申报前动物实验和制剂开发阶段。

此外，其它可逆型BTK抑制剂如BMS-986142、PRN1008、ONO-4059等药物的研发正在临床开展中。

更多新一代BTK抑制剂正在开发中

在众多正在开发的新一代BTK抑制剂中，还有一类引人注目的是有望克服血脑屏障的候选产品。这有望为发生在中枢神经系统的疾病、脑损伤等患者，提供潜在治疗手段。

奥布替尼：已获批上市的奥布替尼可以透过血脑屏障，具有抑制中枢神经系统中的B细胞和髓样细胞的功能的潜力，有望为所有多发性硬化（MS）亚型的疾病进展提供有益的临床价值。目前，该适应症正在多国针对复发缓解型多发性硬化患者开展与安慰剂对照的2期临床研究。2021年7月，渤健（Biogen）通过与诺诚健华达成合作，获得奥布替尼在多发性硬化领域全球独家权利，交易总额达9.375亿美元。

SAR442168：赛诺菲（Sanofi）通过收购Principia Biopharma获得的可穿越血脑屏障的口服BTK抑制剂SAR442168，有望成为靶向MS患者脑损伤起源的改变疾病进程疗法。目前，赛诺菲已在中国启动一项国际多中心3期研究，用于评估SAR442168治疗原发进展型多发性硬化（PPMS）的疗效和安全性。

从不同代的BTK抑制剂研发进展可以看出，新一代BTK抑制剂不仅要表现出良好的疗效，而且要在安全性和耐受性上更胜一筹。除了提高共价不可逆BTK抑制剂的特异性以外，开发可逆性新型BTK抑制剂以克服耐药问题，能够穿越血脑屏障的新一代产品，BTK靶向蛋白降解剂等，都是目前该领域的一大研发方向。我们期待这些不断创新的BTK抑制剂，能够在临床研究中取得更多突破性进展，早日满足临床未竟需求，让更多患者获益。

参考文献：

[1] 弗若斯特沙利文-医药行业：BTK小分子靶向药物市场研究报告.

[2] 中信证券-投资价值分析报告：Biotech新秀，高成长的肿瘤与自免创新药企.

[3] 兴业证券-医药行业2022年度投资策略报告：创新升级，未来已来.